针对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和程序性死亡-1/配体-1(PD-1/PD-L1)的免疫检查点抑制剂改变了许多癌症的治疗模式，部分患者可出现作用持久甚至是治愈性的治疗反应，免疫检查点抑制剂联合治疗的效果优于单药免疫检查点抑制剂。

免疫检查点抑制剂相关毒性可影响任何器官，源于自身反应性T细胞被激活后对宿主的破坏。免疫相关不良事件(irAE)较多影响结肠、肝脏、肺、垂体、甲状腺和皮肤，偶可累及心脏、神经系统和其他器官，可采用糖皮质激素或其他免疫调节剂控制，少有致死性事件发生。目前不清楚与其他肿瘤干预措施相比，免疫检查点抑制剂致死性毒性的发生率与临床特征。而随着免疫检查点抑制剂应用的不断增加，尤其是作为辅助治疗和联合治疗应用的增加，危及生命的毒性势必增加，因此必须给予重视。

该研究回顾了世界卫生组织药物预警数据库(ViGilyze)中16 00万例药物不良反应以及7个医学中心的不良反应记录，并对已发表的PD-1/PD-L1和CTLA-4研究进行了荟萃分析，评估致死性免疫相关不良事件发病率，涉及药物包括抗CTLA-4单抗伊匹单抗（ipilimumab）和替西木单抗（tremelimumab），抗PD-1单抗纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），抗PD-L1单抗阿特珠单抗（atezolizumab）、阿维鲁单抗（avelumab）和度伐单抗（durvalumab）。

2009年至2018年1月，Vigilyze数据库中共有613例致死性免疫检查点抑制剂毒性事件，不同治疗方案的不良事件谱变化很大（表1），193例抗CTLA-4治疗致死性病例，多源于结肠炎（70%），而抗PD-1/PD-L1治疗致死性病例主要源于肺炎（35%）、肝炎（22%）和神经毒性（15%），PD-1/CTLA-4联合治疗的致死性病例，多源于结肠炎（37%）和心肌炎（25%）。心肌炎的致死率最高，131例心肌炎中共有52例死亡（39.7%），内分泌毒性和结肠炎的致死率为2%～5%，其他组织器官受累导致的死亡为10%～17%。

表1 Vigilyze数据库中致死性免疫相关不良事件

7个医学中心报告了3 545例免疫检查点抑制剂治疗相关不良事件，致死率0.59%，致死原因包括心肌炎、神经毒性、结肠炎/肠炎和肝炎。从症状发作到死亡中位时间为32天。

将7个医学中心的数据与Vigilyze数据合并分析显示，致死性毒性主要发生于治疗早期，联合治疗、抗PD-1治疗和伊匹单抗单药治疗的中位发生时间分别为14.5天、40天和40天（图1）。

图1 不同免疫检查点抑制剂方案致死性毒性反应发生时间

对112个临床研究的荟萃分析中（表2），纳入19 217例患者，结果显示，抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4和PD-1/PD-L1+CTLA-4联合治疗的毒性相关死亡率分别为0.36%、0.38%、1.08%和1.23%。

表2 荟萃分析中免疫检查点抑制剂相关致死性毒性的发生率和类型

该研究是目前最大规模的致死性免疫检查点抑制剂相关毒性研究，研究结果发现毒性反应通常发生在治疗开始后的早期，不同免疫检查点抑制剂方案间的毒性有明显区别。虽然已报道的致死性免疫检查点抑制剂相关毒性的总数量并不少，但对于个体而言，发生致死性免疫相关不良事件的风险很低，不应因此而减少使用可能具有治愈性作用的免疫检查点抑制治疗。

全球免疫检查点抑制剂使用的增加使得了解其严重毒性的重要性进一步提高，肿瘤医师、急诊科医师、重症护理人员等都应对其有充分认识。这项研究强调，免疫检查点抑制剂治疗相关死亡风险真实存在，但远低于其他常见肿瘤干预措施的死亡率，绝对死亡人数与因癌症死亡人数相比也是微乎其微。然而，识别免疫检查点抑制剂相关致死性事件的发生时间和范围并给予及时充分地治疗的确非常重要，尤其是作为长期维持治疗时。

该研究发现，不同免疫检查点抑制剂治疗方案导致的致死性毒性不同。伊匹单抗死亡以结肠炎为主，而抗PD-1治疗致死性事件的原因较多。联合治疗常导致多器官受累，近1/3死因源于心肌炎、肌炎和/或神经事件，肝炎约占20%。该研究还显示，在经验丰富的医学中心，神经和心脏毒性事件导致的死亡约占一半，因此迫切需要优化这类事件的治疗，而因结肠炎和肺炎导致的持续死亡则提示患者和医师的教育很关键。未来会进一步分析对致死性毒性的认识是否有助于预防死亡的发生。

该研究发现，含伊匹单抗治疗的死亡率高于抗PD-1/PD-L1治疗，即便减少伊匹单抗剂量的联合治疗也不能显著降低致死性毒性的发生率。此外，发生致死性毒性患者的年龄明显高于未发生致死性毒性的患者，尽管既往研究表明各年龄组的总体毒性相当，但有理由认为老年患者由于功能储备减少和合并症增加而面临更高的死亡风险，但即便是老年患者，其毒性相关死亡绝对风险仍然很低。该研究还显示，部分患者在发生致死性毒性时存在激素延迟治疗的情况，主要源于未报告或临床表现异于寻常，在某些情况下而延迟治疗可能导致死亡。

免疫检查点抑制剂相关的致死性毒性发生率并不高于其他肿瘤干预措施，约为0.3%～1.3%，倾向于早期出现，不同治疗方案的致死性毒性的原因并不相同，发作后往往迅速恶化。不同专业医师对这些潜在的致死性并发症应有充分认识，并给予早期、有效的多学科治疗。