原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤是一种罕见的恶性肿瘤，在所有非霍奇金淋巴瘤中的发病率占比不足1%，占所有脑部恶性肿瘤发病率的3%，但据报道其发病率正在逐年增加，尤其是老年患者。虽然大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗方案改善了这类患者的生存预后，但仍不理想。

利妥昔单抗是一种靶向CD20单克隆抗体，对CD20表达阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中具有非常显著的活性，但在原发性中枢神经系统淋巴瘤中的疗效尚不明确，该药通过血脑屏障的低渗透性可能会限制其疗效。近日，在线发表于The Lancet Oncololgy杂志上的一项随机、开放性3期研究探讨了大剂量甲氨蝶呤基础化疗方案中加入利妥昔单抗治疗新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的疗效。

该多中心、开放性、随机3期研究在荷兰、澳大利亚和新西兰等23家中心进行。按照1∶1，年龄为18~70岁且非免疫受损的新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者随机接受甲氨蝶呤为主的化疗，同时静脉注射或不注射利妥昔单抗。按照中心、年龄和东部肿瘤合作组（WHO）体能状态评分对患者进行分层。

所有患者均接受了2个周期（28天为1个周期）的诱导化疗，包括第1天和第15天静脉注射3 g/m²甲氨蝶呤，第4天静脉注射100 mg/m²卡莫司汀，第2天和第3天静脉注射100 mg/m²替尼泊苷，第1~5天口服60 mg/m²泼尼松，以及第1周期的第0、7、14、21天和第2周期的第0、14天静脉注射（R-MBVP）或不注射（MBVP）利妥昔单抗375 mg/m²。诱导治疗结束后有反应的患者继续接受高剂量阿糖胞苷治疗，60岁或60岁以下患者接受低剂量全脑放疗。主要终点为无事件生存率（EFS），事件定义为治疗结束时未达到完全缓解，或不确定完全缓解，或缓解后发生进展或死亡；对年龄和体能状态评分进行分析。 

自2010年8月3日至2016年5月27日，该研究共招募200例患者（男性109例，女性91例）。按照1∶1，研究人员将患者随机分配至MBVP组（n=100）和R-MBVP组（n=100）（图1）。R-MBVP组中有1例患者因诊断错误而被排除在所有分析之外，因此199例患者被纳入结果分析。

图1  研究设计

患者基线特征如表1所示。所有入组患者的中位年龄为61岁（IQR 55~67）。数据截止时（2017年6月27日），119例患者存活（MBVP组59例，R-MBVP组60例），中位随访时间为32.9个月（MBVP，32.9个月；R-MBVP，31.9个月）。199例患者中的167例（84%）患者组织学或细胞学资料可供审查，其中的162例（97%）被确诊为CD20阳性大B细胞淋巴瘤，其中1例为血管内大B细胞淋巴瘤，其余5例（3%）为脑脊液（CSF）和玻璃体细胞学检查确诊的CD20阳性大B细胞淋巴瘤。

表1  患者基线特征

在纳入结果分析的199例患者中，180例（90%）接受了全周期的MBVP或R-MBVP治疗，161例（81%）接受了高剂量阿糖胞苷巩固治疗（图1）。根据研究方案，199例患者中有70例（35%）接受了全脑放射治疗：MBVP组34例（34%），R-MBVP组36例（36%）。R-MBVP组有1例患者因肾毒性仅接受了第1个周期的R-MBVP治疗，并且不再接受进一步的化疗和放疗。在这70例患者中，39例（56%）接受了额外的加量放射治疗——MBVP组为15例（总34例，44%），R-MBVP组为24例（总36例，67%）。在199例患者中，16例（8%；每组各8例）在第1个周期的MBVP或R-MBVP治疗后接受了脑脊液内化疗，其中有11例（69%）患者在诊断时存在淋巴瘤脑脊液扩散。MBVP组中6例（总16例，38%）和R-MBVP组5例（总18例，28%）在诊断时为脑脊液淋巴瘤的患者接受了脑脊液内化疗。 

图2 生存预后分析

中位随访32.9个月（IQR 23.9~51.5）后，98例患者发生了事件（MBVP组51例，R-MBVP组47例），其中79例死亡（MBVP组41例，R-MBVP组38例）。MBVP组（无利妥昔单抗组）1年EFS为49%（95%CI，39~58），R-MBVP组为52%（有利妥昔单抗组；HR =1.00，95%CI，0.70~1.43；P=0.99）。MBVP组和R-MBVP组分别有58例（58%）和63例（64%）患者发生3级或4级不良事件，其中最常见的是感染（MBVP组24% vs R-MBVP组21%）、血液毒性（15% vs 12%）、神经系统疾病（10% vs 15%）。MBVP组和R-MBVP组分别有12例（12%）和10例（10%）患者发生了危及生命的严重不良事件，分别有5例（5%）和3例（3%）患者死于治疗相关原因。

图3  无进展生存分析

该研究发现，对于原发性中枢神经系统淋巴瘤而言，在甲氨蝶呤、卡莫司汀、替尼泊苷和甲泼尼龙化疗方案中加入利妥昔单抗并未带来明显获益。因此，该研究结果不支持将利妥昔单抗作为原发性中枢神经系统淋巴瘤标准治疗的组成部分。