医微客 - Nature重磅：只需一针，让免疫系统“返老还童”，新型抗衰老疗法恢复年轻的免疫特征

Nature重磅：只需一针，让免疫系统“返老还童”，新型抗衰老疗法恢复年轻的免疫特征

临床医学

2024-03-28

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单个造血干细胞（HSC）就可以产生所有血细胞并自我更新，以维持生命中的干细胞库。造血干细胞具有功能异质性，并可能在淋巴和髓系细胞谱系中的贡献不同。至少存在两类造血干细胞（HSC）亚群——bal-HSC（淋巴-髓系平衡造血干细胞）和my-HSC（髓系偏向造血干细胞），前者能够平衡产生淋巴细胞和髓系细胞，后者倾向于主要产生髓系细胞。相较于bal-HSC，my-HSC的比例会随着年龄的增长而增加。

这种与年龄相关的从bal-HSC到my-HSC的转变减少了淋巴细胞生成，增加了髓系细胞生成，从而导致老年人的许多病理现象，包括适应性免疫下降、炎症和多种髓系相关疾病。这也提示我们，如果能开发一种治疗方法，让免疫系统回到更多的造血干细胞（HSC）及较少的my-HSC这种更年轻的状态，从而更平衡的产生淋巴细胞和髓系细胞，就可能解决年龄相关病理现象。

2024年3月28日，斯坦福大学 Irving Weissman 团队和美国国立卫生研究 Kim Hasenkrug 团队合作，在 Nature 期刊发布了题为：Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity 的研究论文。

研究团队开发了一种抗体疗法，通过靶向清除老年小鼠体内的my-HSC，提高bal-HSC的比例和数量，让老年免疫系统重新回到年轻状态，恢复年轻的免疫特征，减少年龄相关的免疫功能下降，提高了老年小鼠对病毒感染的保护性免疫。

免疫系统的衰老以淋巴造血和适应性免疫下降、炎症和髓系病变增加为特征。年龄相关的自我更新造血干细胞（HSC）亚群的变化被认为是这些现象的基础。在青年时期，具有淋巴细胞和髓系细胞平衡产生的HSC（bal-HSC）占主导地位，从而促进启动适应性免疫反应所需的淋巴造血，同时限制可能促炎的髓系细胞的产生。而在老年时期，偏向髓系细胞产生的造血干细胞（my-HSC）比例增加，导致淋巴造血减少和髓系造血增加。

小鼠的造血干细胞（HSC）的两个亚群bal-HSC和my-HSC，可以根据CD150表达水平区分，bal-HSC低表达CD150，而my-HSC高表达CD150。除了CD150，还有CD41、CD61、CD62p和NEO1等十几个细胞表面蛋白在my-HSC表面高表达。为了确定my-HSC上的最佳靶点，研究团队使用抗体和流式细胞术评估了它们在my-HSC和bal-HSC细胞表面的水平。

结果显示，相对于bal-HSC，my-HSC上最富集的细胞表面蛋白是CD41、CD62p和NEO1，研究团队将它们与CD150一起作为抗体介导的my-HSC的候选靶抗原，并针对这些靶抗原单独开发了抗体来靶向耗竭my-HSC。

结果显示，抗体靶向CD150足以在体内大量耗竭my-HSC。为了进一步提高抗体介导的对my-HSC的清除效率，研究团队在抗CD150抗体的基础上添加了抗CD47抗体和/或抗KIT抗体，能够大约1周后时间后产生更强的my-HSC清除效果，并增加了骨髓中bal-HSC的比例和绝对数量。这些结果表明，联合使用抗CD150抗体、抗CD47抗体和抗KIT抗体，是最有效的my-HSC清除方案。