【研究背景】

三阴性乳腺癌（Triple Negtive Breast Cancer，TNBC）在所有乳腺癌类型中占比15%。进展期或转移性TNBC相比其他类型乳腺癌预后较差，中位生存期在18个月左右甚至更短。一线标准治疗方案包括单药紫衫类或蒽环类化疗。截至目前，尚无研究证实的可以提高总生存（Overall Survival，OS）的靶向药物。

免疫检查点抑制剂有可能为TNBC的治疗带来新的曙光。一方面，PD-L1可以抑制抗肿瘤免疫反应，另一方面，PD-L1主要表达在TNBC患者的肿瘤浸润免疫细胞（Tumor Infiltrating Immune Cells，IC）。IMpassion130研究主要评估了，在转移性TNBC患者中应用Atezolizumab联合化疗（nab-paclitaxel）对比nab-paclitaxel单药的有效性和安全性。

【研究设计】

入组条件：组织病理证实的转移性或不可手术的局部进展期TNBC，既往未接受过任何治愈性的化疗（包括紫衫类）方案，允许治疗停止12个月以上的患者，EOCG评分0-1分。

分层因子：既往紫衫类治疗（是或否）；肝转移（是或否）；肿瘤浸润免疫细胞PD-L1状态（≥1%阳性，＜1%阴性。

治疗方案：1：1随机分组，双盲设计，不允许交叉。治疗组方案为：Atezolizumab（840mg，IV，28天为一个周期，Day1 和Day15给药）联合nab-paclitaxel（100mg/㎡，IV，28天为一个周期，Day1 ，Day8 和Day15给药）。对照组方案为安慰剂（IV，28天为一个周期，Day1 和Day15给药），联合nab-paclitaxel（100mg/㎡，IV，28天为一个周期，Day1 ，Day8 和Day15给药）。采用RECISTv1.1评估疾病进展情况和毒性。首要研究终点为ITT（Intended to treat）和PD-L1阳性患者的PFS和OS，次要研究终点为ORR（Obejective response rate），DOR（Duration of response）和安全性。

【研究结果】

ITT组的PFS：

PD-L1组的PFS：

PD-L1组的中期OS分析结果：

ITT组中期OS分析结果(阴性):

【急性不良反应】

最常见的进行不良反应在治疗组和对照组的发生率相似。最常见的3-4级的急性不良反应为：中性粒细胞减少，中性粒细胞计数下降，周围神经毒性，疲劳，贫血。实验组（Atezo+nab-p）3-4级急性不良反应比对照组（plac+ nab-p）发生率高2%，包括外周神经毒性（6% vs 3%）。

【研究总结】

IMpassion130研究是第一个三期临床试验，显示一线免疫治疗可以是晚期TNBC患者获益。Atezolizumab联合nab-paclitaxel显著提高了ITT和PD-L1组的PFS（ITT HR=0.8;PD-L1+ HR=0.62）.这样的研究结果对于PD-L1阳性的患者具有临床意义。中期OS分析显示，Atezolizumab联合nab-paclitaxel对比nab-paclitaxel单药可显著提高PD-L1阳性患者人群的总生存，中位生存期从15.5个月提高到25个月，（HR=0.62）

Atezolizumab联合nab-paclitaxel耐受性良好，和药物的整体安全特性一致。

这项研究奠定了Atezolizumab联合nab-paclitaxel在PD-L1阳性TNBC患者的标准治疗方案地位。

【研究设计】

PALOMA-3是一项全球性、随机双盲安慰剂对照临床研究，实验组为Palbociclib联合氟维司群，对照组为安慰剂联合氟维司群。该研究比较两干预组在HR+/HER2-内分泌耐药晚期乳腺癌患者中的疗效。Palbociclib是CDK4/6的抑制剂。

该研究在2015年由于PFS在实验组的明显获益而提前终止。本次报告了该研究随访时间长达44.8个月的总生存结果分析。

 【研究结果】

ITT人群的总生存：

palbociclib组相比对照组，中位总生存的绝对获益延长了6.9个月。分层后1-sided P=0.0429。

根据患者对既往内分泌治疗反应的敏感性分组分析的OS获益情况：

结果显示既往对内分泌治疗敏感的这部分患者，实验组的总生存对比安慰剂组延长了10个月。

该研究的时间跨度：

图中：mOS为中位总生存；mPFS为中位无疾病进展生存。

【研究总结】

HR+，Her2-的进展期乳腺癌患者应用Palbociclib + Fulvestrant OS获益显著。

Palbociclib+Fulvestrant 的PFS绝对获益（6.6个月）可以转换成OS 获益（6.9个月，分层HR=0.81；1-sided P=0.043）。

 既往对激素治疗敏感的患者亚群可以显著提高总生存10个月（HR=0.72;1-sided P=0.008）。

 Palbociclib 治疗不影响疾病进展后采用标准治疗方案的获益类型。

 该研究结果为Palbociclib+Fulvestrant作为既往接受过治疗的HR+，Her2-进展期乳腺癌患者的标准治疗方案提供了数据支持。

【研究背景】

HR+,HER2-进展期乳腺癌的标准治疗和PI3K

约70%的乳腺癌患者为HR+,HER2-，晚期患者的中位生存期在48个月左右，切在过去的10年里没有得到显著改x善。

一线治疗的标准方案为内分泌治疗，联合或不联合CD4/6抑制剂。经过内分泌治疗联合CD4/6抑制剂治疗的患者2.2年以后，只有39%的患者保持无疾病进展。

PI3K抑制剂是一个可以激活细胞周期和代谢的酶。PIK3A是编码PI3Kinase α亚型的基因，越有40%HR+,Her2-的乳腺癌患者发生了该基因的激活突变。Alplisin（简称ALP）是一个PI3 Kinase 的抑制剂，且特异性的阻断α亚型。 

【研究设计】

随机对照3期临床试验。

入组标准为绝经前或绝经后的HR+，Her2-的进展期乳腺癌患者，既往接受过芳香化酶抑制剂治疗。确认PIK3CA的状态（石蜡或新鲜肿瘤组织），可测量的病灶或者有≥1的显著的溶解性骨转移病灶，ECOG评分≤1分。研究工入组572例患者。

根据PIK3CA的突变状态，分为PIK3CA突变组和非突变组。对于PIK3CA突变组，根据肝肺转移和既往接受CD4/6抑制剂的情况进行分层校正后，1：1随机分组为治疗组（ALP 300 mg QD PO+FUL 500 mg IM，n=169）以及对照组（安慰剂+ FUL 500 mg IM，n=172）。对突变组按照相同的方法进行分组，实验组和对照组分别纳入了115例和116例患者。

首要研究终点：PIK3CA突变组的局部PFS

次要研究终点：OS（PIK3CA突变组），PFS（PIK3CA非突变组），PFS（PIK3CA ctDNA突变组），OS（PIK3CA非突变组），ORR/CBR（客观缓解率/临床获益率），安全性。

【研究结果】

首要研究终点：PIK3CA突变组的局部PFS

PIK3CA突变组的整体应答率:

图中蓝色代表实验组（Alpelisib+Fulvestrant），红色代表对照组（Placebo+Fulvestrant）。实验组应答情况显著优于对照组。

【急性不良反应】

【研究总结】

PI3K的耐受性较差，很多临床研究在显示在边缘性获益的同时，患者也承受了较大的毒性反应。但这项研究告诉我们筛选合适的患者以后，PFS几乎可以翻倍，该结果有可能改变我们治疗激素受体阳性和Her2受体阴性患者的临床实践。

ESMO 2018 仍在继续，后续跟踪报道，值得期待!