医微客 - 【2018 ESMO】早期应用，更多获益？唐小军教授谈免疫治疗在新辅助领域研究进展及应用前景

【2018 ESMO】早期应用，更多获益？唐小军教授谈免疫治疗在新辅助领域研究进展及应用前景

临床医学

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO）于2018年10月19-23日在德国慕尼黑举行，众多肿瘤学专家学者汇聚一堂，共同促进临床和科研交流，旨在为肿瘤患者提供更精准的治疗。免疫治疗作为重头戏，其在NSCLC治疗领域发挥着越来越重要的作用，众多免疫治疗在晚期NSCLC相关领域的研究均取得了瞩目研究成果，本次ESMO上，帕博利珠单抗相关的新辅助研究结果也在会上公布，【肿瘤资讯】有幸邀请到唐小军教授就免疫治疗在NSCLC新辅助治疗的最新研究进展和应用前景作一专访。

唐小军

教授

华西医院肺癌中心，副主任医师，医学博士
1995年毕业于华西医科大学临床医学院
1998年和2003年两度回该校读硕士和博士研究生
2006年获外科学博士学位
2011年2月至2012年2月赴美国新泽西医学院和芝加哥拉什大学从事肺癌基础研究
从事普胸外科临床、教学和科研工作近20年，现主要从事肺癌外科治疗，熟悉肺癌局部晚期手术及胸腔镜手术
负责国家级、省级和医院等各级课题10余项，发表学术论文近20篇，其中SCI文章3篇

方法：

MK3475-223是一项I期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗新辅助治疗对于I期和II期NSCLC的安全性。研究设计基于经典的3×3队列，但队列之间的差异并不是药物剂量，而是术前应用帕博利珠单抗治疗的次数 (第1组治疗1次，第2组和第3组治疗2次，间隔3周)。三组从最后一次帕博利珠单抗治疗到接受手术治疗的间隔时间同样存在差异：第1组3周，第2组2周，第3组1周。帕博利珠单抗的治疗剂量均为200 mg。本研究的主要目标是确定帕博利珠单抗治疗的安全性、确立II期临床试验的推荐剂量、病理和影像学反应评估。剂量限制毒性 (dose limiting toxicities , DLT) 被定义为严重的手术并发症 (如出血、伤口愈合延迟、急性呼吸窘迫综合征等) 或明显的手术时间延长。 DLT评价期限定义为术后30天。

结果：

截至目前为止，已经有两个队列共6例患者顺利完成招募及DLT期评价。研究中无DLT事件发生。不良事件 (adverse events , AEs) 均在帕博利珠单抗公认的AEs以及胸外科手术常见AEs范围内。第1组中未见明显治疗反应 (帕博利珠单抗治疗1次，3周后接受手术治疗)。在第2组 (帕博利珠单抗治疗2次，2周后接受手术治疗) 的3例中，有2例 (66.6％) 患者显示接近完全的病理缓解。该研究目前正在进行并持续招募中，目前正在招募最后1组 (帕博利珠单抗治疗2次，1周后接受手术治疗)，接下来会进行更大样本的扩展队列研究。

结论：

帕博利珠单抗新辅助治疗可以作为早期NSCLC的有前景治疗选择之一。初步研究数据表明帕博利珠单抗新辅助治疗具有较好的安全性。该临床试验可以为帕博利珠单抗新辅助治疗的相关疗效研究提供最初始的证据。

免疫治疗在新辅助和辅助治疗领域研究进展

唐小军教授：NSCLC新辅助治疗的开展已有数年之久，最初新辅助治疗涉及的领域主要有新辅助放疗和新辅助化疗。尽管有很多临床研究相继开展，仅有少数新辅助化疗被证实可以取得较好的远期临床疗效，多数研究结果并未达到预期目标。EGFR TKI同样被用作新辅助治疗的手段之一，并且相关研究取得了很好的临床疗效。由于EGFR TKI仅适用于EGFR突变患者，在临床工作中，并非所有NSCLC患者均会存在EGFR突变，而具备EGFR突变的NSCLC患者仅占所有NSCLC患者的一小部分。近年来，免疫治疗开展的如火如荼，并且取得了很好的临床疗效。因此，在后续很多研究中，免疫治疗被用于新辅助治疗阶段，以评估其临床疗效。由于目前研究开展时间较短，主要研究终点尚未达到，对于免疫治疗在新辅助治疗领域发挥的作用如何还未可知，对此我们充满期待。

免疫治疗在NSCLC新辅助治疗领域开展最早的研究是CheckMate 159，该研究纳入的患者均为可切除I-III期NSCLC患者。所有患者术前均接受纳武力尤单抗治疗，研究初步结果显示，其安全性尚可，而具体疗效有待于进一步研究证实。

帕博利珠单抗新辅助I期研究（MK3475-223）结果解读

唐小军教授：MK3475-223研究是一项I期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗新辅助治疗用于可切除NSCLC的安全性。入组患者术前均接受1-2周期帕博利珠单抗新辅助治疗，研究初步结果显示，帕博利珠单抗新辅助治疗安全性良好，不会出现严重的药物相关副作用和术后并发症，也并未对手术产生影响。虽然初步结果显示帕博利珠单抗新辅助治疗安全性是可靠的，但其远期疗效还有待于进一步观察证实。

免疫治疗在新辅助治疗领域的应用前景

唐小军教授：目前I期临床研究结果显示，免疫治疗用于早期NSCLC新辅助治疗，其安全性相对较高。然而，新辅助免疫治疗是否可以改善NSCLC患者的总生存期，则需要更多的临床研究证实，也有待于更长时间的观察。免疫治疗主要是依赖于患者自身的免疫细胞发挥作用，早期NSCLC患者接受新辅助/辅助免疫治疗，其疗效可能会更佳。在临床工作中，即使是I期NSCLC患者也会有30%-40%左右在接受手术治疗后会发生疾病复发，而免疫治疗作为新辅助治疗用于该类患者，能否进一步延长该类患者的总生存期以及5年生存率，这有待于进一步研究证实，也是极具临床意义的。

参考文献

1360P Neoadjuvant pembrolizumab (Pembro) for early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial report of a phase I study, MK3475-223

A. Ben Nun1, N. Golan1, E. Ofek2, D. Urban3, I. Kamer3, D. Simansky1, A. Onn4, A. Ackerstein3, S.P. Raskin3, T. Shulimzon4, N. Zeitlin1, I. Redinsky3, S. Halperin3, M. Jurkowicz3, J. Bar3 1Department of Thoracic Surgery, Chaim Sheba Medical Center, Ramat Gan, Israel, 2Department of Pathology, Chaim Sheba Medical Center, Ramat Gan, Israel, 3Institute of Oncology, Chaim Sheba Medical Center, Ramat Gan, Israel, 4Institute of Pulmonology, Chaim Sheba Medical Center, Ramat Gan, Israel

Background: NSCLC is the most common cause of cancer-related death. Even clinical stage I or II tumors that are completely resected harbor a 5-year survival of only 30- 50%. Immunotherapy is being investigated now as adjuvant therapy and might improve those results. We hypothesize that neo-adjuvant immunotherapy is a feasible, safe and effective treatment for early stage NSCLC.

Methods: MK3475-223 is a phase I study, testing neoadjuvant Pembro for stage I and II NSCLC. Study design is based on a classical 3 þ 3 cohort, but the differences between cohorts are not drug dose but number of treatments (1st cohort 1 treatment, 2nd and 3rd cohorts 2 treatments with a 3 weeks (wk) interval between them) prior to surgery, and interval from last dose to surgery (1st cohort 3 wks, 2nd cohort 2 wks, 3rd cohort 1 wk). All Pembro treatments are 200mg. Primary objectives are to determine safety, recom- mended phase 2 dose/schedule, pathological and radiological response. Dose limiting toxicities (DLT) were defined as significant surgical complications (bleeding, delayed wound healing, acute respiratory distress syndrome, prolonged air-leak) or a significant delay of surgery. DLT period was defined as 30 days post-surgery.

Results: To date, two cohorts (6 patients (pts)) have been fully recruited and completed the DLT period. No DLT has occurred. Adverse events (AEs) are within the recognized AE profile of Pembro and of thoracic surgical procedures. No significant responses were seen in the 1st cohort (1 Pembro treatment, 3 wks later surgery). Out of 3 pts on the 2nd cohort (2 Pembro treatments, 2 wks later surgery), 2 pts (66.6%) demonstrate near complete pathologic response, with less than 1% of tumor cells left estimated. The study is ongoing and continuing to recruit, currently recruiting the final cohort (2 pem- bro treatments, 1 wk later surgery), to be followed by an expansion cohort. Conclusions: Neoadjuvant Pembro is a promising option for early stage NSCLC. Initial data suggest the safety of this approach. The trial will provide initial evidence as well as correlative studies regarding the efficacy of this approach.

Legal entity responsible for the study: Sheba Medical Center. Funding: MSD.

Disclosure: J. Bar: Consultant fees: Roche, Boehringer Ingelheim, Novartis, BMS, MSD, Pfizer, AstraZeneca, Takada, Abbvie, VBL; Grant support: Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD. All other authors have declared no conflicts of interest.