Abstract 11503：安罗替尼治疗转移性软组织肉瘤的IIB期临床研究（ALTER0203）

背景：目前在中国，软组织肉瘤（STS）一线化疗进展后的患者尚无标准治疗方案。在2016年ASCO大会上报道的安罗替尼单药用于STS的II期临床研究中，显示出安罗替尼较好的疗效。本研究旨在更大样本量的一线化疗进展后的晚期STS患者评估安罗替尼的疗效和安全性。

方法：研究入组了年龄18岁或以上，既往未接受抗血管生成治疗，组织学确诊的晚期STS患者，患者对含蒽环类药物的化疗无法耐受或进展，至少有1个满足RECIST 1.1标准的可测量病灶。入组患者随机2:1分配接受安罗替尼(12 mg/天，用药2周停药1周)或安慰剂治疗。入组患者的病理亚型包括：滑膜肉瘤(SS)，腺泡状软组织肉瘤(ASPS)，平滑肌肉瘤(LMS)和其他。不同病理亚型的患者也作为分层因素，随机2:1分配至各治疗组。主要研究终点为无进展生存期(PFS)。本研究在ClinicalTrials.gov网站上进行注册，临床试验编号为NCT02449343。

结果：共233例患者随机分配至安罗替尼组(n=158)或安慰剂组 (n=75)，并纳入最后结果分析。安罗替尼组患者的PFS显著优于安慰剂组，中位PFS分别为6.27个月(95% 置信区间(CI)：4.30-8.40)和1.47个月(95% CI：1.43-1.57) ，风险比(HR)＝0.33，p<0.0001。两组的客观缓解率分别为10.13% 和 1.33% (p=0.0145)；疾病控制率分别为55.7% 和 22.67% (p<0.0001)，差异均有显著统计学意义。滑膜肉瘤(SS) 的患者共57例，安罗替尼组和安慰剂组的mPFS分别为5.73个月和 1.43个月，HR=0.2，p<0.0001。腺泡状软组织肉瘤(ASPS)患者共56例，两组的mPFS分别为18.23个月和 3个月，HR=0.14，p<0.0001。平滑肌肉瘤(LMS)共41例，两组的mPFS分别为5.83个月和 1.43个月，HR=0.19，p<0.0001。最常见的3度或以上的不良事件为高血压(安罗替尼组和安慰剂组发生率分别为18.99% 和 0，p=0.00),Υ-谷氨酰转移酶升高 (4.43% 和 1.33%, p=0.44), 甘油三酯升高 (4.43% 和 0，p=0.10), 低密度脂蛋白升高 (3.16% 和 2.67%，p=1.00), 低钠血症(3.16% 和 1.33%，p=0.67)和中性粒细胞计数减少 (3.16% 和 0, p=0.18)。

结论：对于标准化疗进展后的晚期STS患者，安罗替尼是一个新的治疗选择。临床研究信息（NCT02449343）

点评：

软组织肉瘤发病率低，但由于恶性程度高、预后差，一直以来都是临床实践中的治疗难点。晚期或转移性软组织肉瘤患者，推荐使用的一线治疗方案为多柔比星单药或联合其他细胞毒药物化疗。对于二线全身治疗目前国内缺乏标准的治疗方案。尽管FDA（美国食品药品监督管理局）已批准帕唑帕尼上市，但中国帕唑帕尼适应症中尚无软组织肉瘤。

2016年，盐酸安罗替尼治疗软组织肉瘤的II期临床研究结果首次在ASCO进行口头报道。这一研究的结果，提示安罗替尼用于传统化疗失败后的软组织肉瘤具有较好的疗效，且安全耐受。随后开展了ⅡB期研究，并再次取得阳性结果。研究结果在2018ASCO一经报告，得到全球专家的关注。

这项研究结果显示：与对照组相比，安罗替尼显著延长PFS（6.27 vs 1.47个月，p<0.0001），疾病进展风险降低67%；显著提高ORR（10.13% vs 1.33%，p=0.0145）和DCR（55.7% vs 22.67%，p<0.0001）；达到了主要研究终点。既往很多研究把软组织肉瘤混为一谈，这项研究设计之处针对亚组进行分层并随机对照。结果显示各个亚组均有比较显著的生存获益，但不同亚组预后不同，对于药物治疗的敏感性也不相同。具体来看，滑膜肉瘤患者共57例，安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS 分别为5.73个月和1.43 个月，HR=0.2，P<0.0001。腺泡状软组织肉瘤患者共56例，两组的中位PFS分别为18.23个月和3个月，HR=0.14，P< 0.0001。平滑肌肉瘤患者共41例，两组的中位PFS分别为5.83个月和1.43个月，HR= 0.19，P<0.0001。安罗替尼的给药剂量低，主要为1-2级不良事件，主要不良事件是高血压。提示安全性可控。

安罗替尼是我国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，在软组织肉瘤中也显示出卓越的疗效和安全性。安罗替尼的出现有望填补我国在晚期软组织肉瘤二线治疗上的空白，并成为标准治疗方案。作为国产原研药物，安罗替尼在经济上也会带来一些优惠。

当然，这个研究还有很多值得我们深入探讨的问题。1、目前OS数据不成熟，期待最终的OS数据。2、入选的实验人群有部分仍在接受治疗，可能最后的实验数据有变化。3、对于不同的亚组的结果不同，是否有更深层的原因。4、安罗替尼是否有临床预测因子，从而帮助我们精准挑选受益人群。5、研究纳入的只有中国人群，是否会有种族差异性，也期望安罗替尼能开展全球的临床研究，走出国门。 

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