Abstract LBA4:帕博利珠单抗（Pembro）对比含铂方案化疗（chemo）一线治疗PD-L1 TPS≥1%晚期非小细胞肺癌的开放标签III期临床研究（KEYNOTE-042）

背景：在KEYNOTE-024研究中显示一线应用pembro可以显著改善无驱动基因突变TPS≥50%的NSCLC患者的PFS（主要研究终点）及OS（次要研究终点）。在KEYNOTE-042研究中，对于TPS ≥1%患者，进行了pembro 和化疗疗效的比较（NCT02220894）。

方法：符合入组条件的患者按1:1随机分配到pembro组（200 mg Q3W ，治疗≤35周期）或化疗组（紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂±培美曲塞维持（仅非鳞状细胞癌），治疗≤6周期。按照地域（东亚vs非东亚）、ECOG评分（0 vs1）、组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）、TPS（≥50% vs 1-49%）进行分层。主要研究终点为TPS ≥50%，≥20%，≥1%患者的OS。采用分层log-rank检验对OS差异分别进行评价。第二次中期分析时预先设定的有效性边界值分别为单侧检验P=0 .0122，0.01198，0.01238。

结果：共1274例患者随机分组，每组637例。599（47.0%）例患者PD-L1 TPS ≥50%，818 （64.2%）例 TPS ≥20%。中位随访时间12.8个月，有13.7%的患者继续接受pembro治疗，4.9%的患者培美曲塞维持治疗。pembro显著延长了患者的OS，TPS ≥50%（HR 0.69），TPS ≥20%（HR 0.77），TPS ≥1% （HR 0.81）（表1）。3－5级药物相关不良事件应pembro组发生率更低（17.8% vs 41.0%）。独立数据安全监察委员会建议继续该研究以评价次要研究终点PFS。

KYNOTE-042是首个以OS为主要研究终点的临床研究，并且证实了pembro一线治疗无EGFR突变或ALK融合且PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC疗效优于含铂化疗。这些数据将显示pembro单药将有望成为PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC患者的一线治疗标准方案。

点评： 

2018年ASCO会议对晚期非小细胞肺癌研究众多，KEYNOTE-042备受关注，此研究将改变晚期非小细胞肺癌患者一线治疗策略，至此非小细胞肺癌将有望成为慢性疾病，患者将得到长期生存获益。

一、KEYNOTE-042——里程碑式的研究

  自2011年首个免疫检测点抑制剂Ipilimumab被推荐治疗晚期黑色素瘤，免疫治疗临床研究喜讯频传。2012年，CheckMate 017[1]结果显示：Nivolumab显著改善了晚期肺鳞癌患者的mOS，而Checkmate 057研究奠定了Nivolumab单药二线治疗晚期非鳞NSCLC的地位。

KEYNOTE-001[2]和KEYNOTE-010[3]则证实：另一种PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)同样适用于NSCLC的二线治疗，这些令人鼓舞的研究夯实了免疫检查点抑制剂在NSCLC二线治疗中的地位。

鉴于免疫治疗显著持久的疗效和良好的耐受性，关于肺癌免疫治疗的研究所向披靡，一路向前。

KEYNOTE-024[4]是Pembrolizumab PD-L1 TPS≥50%，EGFR、ALK野生型晚期NSCLC一线治疗的临床研究。2016年ESMO首次公布结果，Pembrolizumab对比化疗，PFS（10.3月VS 6.0月，HR=0.50，P＜0.001）；2016年10月24日FDA批准Pembrolizumab用于治疗PD-L1高表达（≥50%）的晚期NSCLC患者一线治疗。

在KEYNOTE-024基础上，进一步扩大样本量，且将PD-L1 TPS分层研究的KEYNOTE-042[5]的结果证实了pembro一线治疗无EGFR突变或ALK融合且PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC疗效优于含铂化疗。

二、KEYNOTE-024 VS KEYNOTE-042

  KEYNOTE-042和KEYNOTE-024研究的OS存在明显差异，可能是因为第一，KEYNOTE-042扩大了样本量。第二，TPS 1%-49%和TPS ≥50%人群所占比例亦是影响结果的重要因素。TPS的表达为百分比并非阴性或阳性表达，因此TPS比例多少患者会获益，如何界定？期待更大样本量及进一步的分层研究来解决我们的疑问。

        KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究对比

三、革命尚未成功，同志仍需努力

  即使PD-L1表达＞50%的患者中，免疫治疗的有效率仍50%左右。而且PD-L1可能受到疾病本身，治疗以及免疫微环境和TMB等免疫治疗生物标志物的影响。然而T细胞表面免疫调控点不止PD-1一个，CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA等均可能成为肿瘤攻击靶点而引起T细胞凋亡、免疫失衡。故为避免肿瘤细胞攻击，需要全方位保护T细胞。因此，免疫治疗联合应用，以及免疫治疗联合化疗或其他治疗是未来临床研究的热点和方向。需要各位同僚，学者们克难攻坚、继续努力。

四、经济原因使部分适合人群望而却步

  虽然免疫治疗近年来研究火热，对于医生又多了一个对抗肺癌的利器，对于患者也看到了长期生存的希望。但是，经济水平相对落后且肺癌高发的东北地区，许多肺癌患者无力承担医保范围外的治疗。随着易瑞沙，贝伐单抗等靶向药相继进入医保，我们感受到了相关部门对肿瘤患者的关注和关心，相信随着临床研究的不断完善，不久的将来会有更多更好的药品纳入医保，使肿瘤患者活的更长，活的更好！

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