Abstract e15132：接受PD-1抑制剂治疗的实体瘤患者发生免疫性肺炎的危险因素：一项病例对照研究

背景：虽然免疫节点抑制剂在实体瘤患者中有着显著的疗效，但同时也导致了一系列炎性反应，这种由于免疫系统稳态失衡而导致的炎性反应称为免疫相关性不良反应。在这些不良反应中免疫节点抑制剂相关性肺炎发生率虽然较低，但具有潜在的致命性。既往研究已经详细阐述了免疫性肺炎的临床特征，诊断和治疗，但是免疫节点抑制剂相关性肺炎的危险因素研究甚少。  

方法：这项病例对照研究主要是为了描述及探索接受PD-1抑制剂相关性免疫性肺炎的临床特征及危险因素。该研究纳入了从2015年9月至2017年9月期间在中国人民解放军总医院肿瘤中心接受PD-1抑制剂治疗的患者。对纳入的病例进行倾向评分匹配。从医疗资料中抽取人口学及临床特征等数据。

结果：该研究病例组纳入了55例，对照组纳入了110例。免疫性肺炎的发生时间范围为2天到277天（中位时间为85天）。免疫性肺炎患者中，85.7%的肺炎患者经过激素治疗后得到了治愈或者缓解（12/14）。统计分析显示：吸烟史与原发性肺癌与免疫性肺炎发生率无相关性。PD-1抑制剂相关性肺炎的危险因素包括：既往胸部放疗史，基础肺疾病和联合治疗，OR值分别为：3.34 (1.51-7.39), 2.86 (1.45-5.64) and 2.73 (1.40-5.31)。多元logistic回归分析也显示既往胸部放疗史，基础肺疾病和联合治疗是免疫性肺炎的危险因素。

结论：PD-1抑制剂相关性肺炎的危险因素包括既往胸部放疗史，基础肺疾病和联合治疗。临床医生应当密切关注接受PD-1抑制剂治疗且有这些临床特征的肿瘤患者，从而优化临床疗效和安全性。

点评： 

该研究最终发表于Cancer medicine （Risk factors for pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1 therapy: A case-controlstudy）。1该研究为第一项关于中国实体瘤患者接受免疫治疗相关免疫性肺炎发病风险因素的分析性研究。研究设计为病例对照研究（case-control study），采用倾向性评分匹配病例组和对照组。研究发现：既往接受胸部放疗、既往有肺部疾病和免疫联合治疗与免疫性肺炎的发生显著相关。

   尽管免疫治疗在特定的人群中具有显著的疗效，但是免疫治疗引起的不良反应同样不容忽视。其中，虽然免疫性肺炎的发生率较低（2.7%-5%），但是其潜伏周期长，且可能有致命的风险。所以，早期识别潜在的发生免疫性肺炎的风险人群，有利于不良反应的提前识别和肿瘤的控制。因此，中国人民解放军总医院的胡毅教授团队开展了一项大型病例对照研究，首次探讨了接受免疫治疗的中国实体瘤患者发生免疫性肺炎的危险因素。

   2015年，新英格兰杂志首次报道了PD-1抑制剂相关的免疫性肺炎案例，3例接受PD-1抑制剂的黑色素瘤患者，发生免疫性肺炎的时间为开始治疗后7.4到24.3个月，其中一位患者在发生免疫性肺炎4周后去世。2随后在2016年，一项发表在Journal of Clinical Oncology的研究对43例PD-1/PD-L1抑制剂相关的免疫性肺炎进行了分析；该研究详细介绍了免疫治疗相关的免疫性肺炎的临床、影像及病理学特征，并根据影像学特征分成了五种亚型。3

同期，JAMA Oncology上发表了一项meta分析，汇总了20项随机对照研究，对免疫治疗相关的免疫性肺炎的发病率进行了分析；结果发现：免疫性肺炎在非小细胞肺癌、肾透明细胞或联合治疗的患者中发病率较高。4

   虽然上述研究对免疫治疗相关的免疫性肺炎进行了探讨，但其多是对免疫性肺炎特征的描述，尚缺少对发病风险因素的直接研究，因此，胡毅团队的研究开展了这一项病例对照研究。纳入了从2015年9月到2017年9月在中国人民解放军总医院接受PD-1抑制剂后出现免疫性肺炎的患者作为病例组，通过倾向性评分的方法，按1:2的比例选取同期接受PD-1抑制剂治疗但未发生免疫性肺炎的患者作为对照组，通过单因素和多因素logistic回归的方法探讨可能的危险因素。

   本研究共纳入了55例病例和110例对照，两组的基线数据，如年龄、性别、体重、是否发生转移和治疗周期等没有显著的差异。单因素的logistic回归的结果显示，既往接受胸部放疗、既往有肺部疾病和免疫联合治疗与免疫性肺炎的发生具有显著地相关性，这些因素在多因素logistic回归里，也依然有统计学意义的差异， OR值分别为3.33 （1.39-7.97）， 2.82 （1.36-5.84），和3.42 （1.67-7.09）。

   本项研究结果提示，对于有上述风险因素的患者，在接受PD-1抑制剂治疗时需要加以密切观察。同时可以更好地管理免疫性肺炎的发生，更好地优化PD-1抑制剂的治疗。

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