Abstract 9001：Nivolumab联合含铂双药化疗对比单纯化疗一线治疗PD-L1<1%晚期非小细胞肺癌（CheckMate 227）

背景：CheckMate 227研究是一个3期临床试验，旨在探讨nivolumab+ipilimumab，单药nivolumab，nivolumab+化疗对比单纯化疗用于一线晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。在肿瘤突变负荷（TMB）≥10 突变/Mb人群中，该研究已经得到主要研究终点，nivolumab+ ipilimumab对比单纯化疗显著延长了无进展生存（PFS）时间。对于生物标志物未明的患者急于寻找有效的治疗策略。之前的研究表明在未经选择的人群中化疗联合抗PD(L)-1可以提高生存，尽管获益人群主要集中在PD-L1高表达患者。本研究试图回答在PD-L1<1%晚期NSCLC中，Nivolumab联合化疗对比单纯化疗的疗效及安全性。

方法：550例未接受过化疗不伴有EGFR/ALK活化突变且PD-L1<1%的IV期/复发非小细胞肺癌患者按照1:1:1随机分配到nivolumab 3 mg/kg Q2W + ipilimumab 1 mg/kg Q6W；nivolumab 360 mg Q3W + 化疗；或者单纯化疗 （非鳞非小细胞肺癌化疗后可以选择培美曲塞维持化疗），病人治疗接受治疗最长达2年。第二主要研究终点为PD-L1<1%患者中分析Nivolumab+化疗对比单纯化疗的PFS。

结果：Nivolumab+化疗组（n=177）与单纯化疗组（n=186）两组基线特征均衡。相较于化疗组Nivolumab+化疗组显著延长了PFS（HR=0.74 [95% CI: 0.58, 0.94]；中位随访时间11.2月）。Nivolumab+化疗组在所有亚组分析中都表现为PFS获益。在组织病理学亚组中，非鳞癌（HR = 0.68）相较于鳞癌（HR = 0.92）患者PFS获益更明显。在治疗相关的毒副反应方面，因毒副反应导致治疗中断Nivolumab+化疗组为13%，化疗组为14%。

结论：PD-L1<1%的晚期非小细胞肺癌患者一线接受Nivolumab+化疗对比单纯化疗显著延长PFS且耐受性良好。对于仅纳入PD-L1<1%的患者而言，这样的结果是非常振奋的。CheckMate 227第二部分研究正在进行中，该部分旨在评估不考虑PD-L1或TMB状态的患者中比较nivolumab+化疗对比化疗的疗效。临床试验信息：NCT02477826

点评：

如果说2015-2016是anti-PD(L)-1免疫治疗全面攻陷NSCLC二线治疗之年，那么毫无疑问，2017-2018则是anti-PD(L)-1在NSCLC一线治疗全面开花之年。今年各大肿瘤年会舞台上， anti-PD(L)-1免疫治疗在NSCLC一线治疗上轮番上阵，大放异彩。不同的治疗药物（nivolumab，pembrolizumab和atezolizumab），不同的病理类型（鳞癌和非鳞癌），不同的预测标志物（PD-L1及TMB）以及不同的联合治疗方案（IO+化疗，IO+抗血管及IO+IO）构成了目前NSCLC一线免疫治疗群雄纷争的局面。尽管大部分研究都取得了阳性结果，但是带给临床医生最大的困扰还是如何选择最佳的获益人群和最有效的治疗方案？

CheckMate 227[1]研究正是为了解答上述临床问题而设计，该研究评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期NSCLC患者（包括鳞癌和非鳞癌）一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分：

· 1a部分：在PD-L1≥1%的NSCLC患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效；

· 1b部分：在PD-L1＜1% 的NSCLC患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效；

· 第2部分：在不考虑PD-L1或TMB状态的患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效。

CheckMate 227研究一方面想更全面的探索PD-L1和TMB在预测anti-PD(L)-1免疫治疗的地位；另一方面想最大程度明确并探索最佳的免疫治疗联合方案。

1）在预测标志物上，PD-L1≥50%已基本奠定了其作为Pembrolizumab单药一线治疗不二选择的预测因子[2]。既往的研究也发现PD-L1作为Nivolumab人群筛选并不理想，CheckMate026的失败就是一个典型的例子[3]。因此CheckMate227研究则更关注PD-L1＜1%阴性人群。从既往的研究数据也发现PD-L1＜1%的NSCLC仍然有接近10%的患者对免疫治疗有效[4]，尤其是联合治疗后进一步增加获益患者。该研究表明，在PD-L1＜1%阴性人群中TMB是一个非常理想的预测因子，TMB≥10Mut/Mb的患者Nivolumab联合化疗疗效显著优于化疗，而TMB<10Mut/Mb两者无差异。这一结果也让我们进一步了解到了PD-L1与TMB在预测anti-PD(L)-1免疫治疗上独立且互补的特性。

2）在联合治疗方案选择上，今年早些时候已经公布的四大研究（KEYNOTE-189[5]、KEYNOTE-407、IMPower150及IMPower131）已经基本确立的I-O联合化疗优于一线标准化疗。CheckMate227则是将两种联合治疗模式（I-O联合I-O及I-O联合化疗）同时与化疗进行对比，疗效显示：Nivolumab+Ipilimumab＞Nivolumab+化疗＞化疗。相比同期的上述临床试验，CheckMate-227研究是第一次得以在一组数据中同时观察I-O联合I-O和I-O联合化疗的比较，为探索了最佳的免疫治疗联合方案指明了方向。

晚期NSCLC二线免疫治疗的时代已经远去了，今天，我们几乎拥有了向所有患者提供一线免疫治疗的方案，然而，在这些方案中间做出选择仍然还是比较困难的。CheckMate227承载着Nivolumab重返一线的希望，2016WCLC年会上的CheckMate012[6]报道的2年生存率让人印象深刻，CheckMate026的失败也让BMS变得更加沉稳和务实，我们期待CheckMate227完整数据的公布，为NSCLC临床免疫治疗提供更多可靠依据。

【温馨提示】：如果您觉得董忠谊医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

41本，27种肿瘤，63万字的【肿瘤患者指南丛书】，赶紧扫描或识别下方二维码，即可免费拥有！