医微客 - 【35 under 35】刘思初医生：满眼生机转化钧，化疗R2日争新

【35 under 35】刘思初医生：满眼生机转化钧，化疗R2日争新

临床医学

1970-01-01

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作者：刘思初广东省人民医院淋巴瘤科

来源：肿瘤资讯

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Abstract 7500

RELEVANCE: 初治滤泡性淋巴瘤（FL）患者，应用来那度胺+利妥昔单抗vs化疗+利妥昔单抗，序贯利妥昔单抗维持治疗的III期随机临床试验。

背景：对初治进展期的FL患者，利妥昔单抗+化疗（R-化疗），序贯利妥昔单抗维持治疗，是目前的标准治疗。II期临床试验提示来那度胺联合利妥昔单抗（R2）具有显著疗效。

方法：RELEVANCE是一项III期的国际性、随机开放性研究 (NCT01650701)，该研究对比了R2和R-化疗，序贯R维持治疗，针对初治进展期1-3a级FL（符合GELF标准）的有效性及安全性。来那度胺用法为20mg/d, d2-22/28，第1至6-12周期，有效者以10mg/d维持治疗共18周期。利妥昔单抗用法为1次/周，在第2-6周期d1使用，有效者继续使用12周期（q8wk）。R-化疗是基于研究者选择的标准R-CHOP方案、R+苯达莫司汀（R-B）方案或R-CVP方案，序贯12周期的R维持治疗（q8wk）。主要研究终点为120周的CR/CRu及PFS（按1999IWG标准的50%中位分析）。

结果：截止至2017年5月31日，1030名高肿瘤负荷的FL患者随机分配到R2组(n = 513) 和 R-化疗组(n = 517; 72% R-CHOP, 23% R-B, 5% R-CVP); 两组患者基线特征相似。中位随访37.9个月，研究终点在R2组及R-化疗组中未见明显差异。在安全性方面，R2组及R-化疗组毒性反应发生率有所差异，3/4级中性粒细胞减少症发生率为34% vs 50%，而粒细胞减少伴发热发生率为2% vs 6%，R-化疗组更为突出；而3/4级皮肤反应发生率为7% vs 1%，在R2组中更为明显。 7%R2组和9%R-化疗组患者发生SPMs，5级AEs发生率在两组中均为1%。69% R2组和71%R-化疗组患者完成所有疗程。

结论：对于初治进展期的FL患者，这是首个比较无化疗方案vs标准R-化疗方案，序贯R维持治疗疗效的随机对照III期临床研究。R2 vsR-化疗方案显示出相似的疗效和不同的用药安全性。临床试验信息：NCT01650701。

点评：

RELEVANCE研究：初治进展期滤泡性淋巴瘤

进入无化疗时代的探索和挑战

滤泡性淋巴瘤（FL）作为惰性淋巴瘤中最常见的类型，仍被认为是不可被治愈的疾病，中位发病年龄约为65岁。对于初治进展期FL一线治疗的要求，是提高PFS、延长OS，减少复发的几率。目前对于初治、高肿瘤负荷FL的标准治疗方案仍然是利妥昔单抗联合化疗（R-化疗），3年PFS可达到73%-78%[1, 2]。随着滤泡性淋巴瘤复发事件增多，生存期缩短，仍需要探索更优的一线治疗方案。

来那度胺是一种免疫调节剂，在临床前研究中提示，来那度胺可恢复FL诱导的T细胞免疫突触功能障碍，发挥调控微环境作用，与R有协同增效的功能，诱导B细胞肿瘤凋亡，对于FL是非常有应用前景的药物[3, 4]。2项II期临床试验结果，也提示R2组合具有很好的耐受性及疗效[5, 6]。

基于临床前研究的理论基础及II期临床试验不俗的研究结果，RELEVANCE研究的诞生无疑是代表初治进展期滤泡性淋巴瘤治疗进入无化疗时代的“里程碑”。然而对于RELEVANCE研究，中位随访37.9个月, 主要研究终点120周CR/CRu及中期PFS在两组相当：CR/CRu率在R2组和R-化疗组分别为48% vs 53%（P=0.13，中心回顾）以及55% vs 58%（P=0.38，研究者评估）；3年PFS率分别为77% vs 78%（中心回顾）、77% vs 78%（研究者评估）。药物安全性在两组之间有差别，3/4级中性粒细胞减少症、粒细胞减少伴发热发生率在R-化疗组更为突出，而3/4级皮肤反应发生率在R2组中更为突出。另一方面，第二原发肿瘤(SPMs) 在两组发生率相当。这些结果表明R2这项重要的免疫调节治疗方案，疗效并不劣于标准R-化疗方案，是可以作为FL患者的一线选择之一，尤其对于不能耐受化疗毒副作用的、高肿瘤负荷的FL患者。

基于目前的研究结果，RELEVANCE研究仍带给人们一些值得未来继续探索的问题。

第一，R2方案是否能降低滤泡性淋巴瘤转化为弥漫大B细胞淋巴瘤的风险？

目前认为滤泡性淋巴瘤转化机制是基于相关基因调控失衡[7]，另一方面B细胞淋巴瘤与肿瘤微环境免疫效应细胞相互作用也是决定转化的高危风险[8]。基于来那度胺对肿瘤微环境的调控作用，R2方案有可能影响转化的几率，一项II期临床试验也提示来那度胺单药治疗转化的滤泡性淋巴瘤，ORR达到57%，中位反应持续时间可达到12.8个月[9]，结果令人鼓舞。但R2作为一线方案对比标准R-化疗方案是否能降低惰性淋巴瘤转化为DLBCL的风险，仍需积累更多的研究证据。

第二，淋巴瘤复发后，R2方案是否会影响后续方案的选择？

对复发后的FL，二线方案治疗目的主要为维持PFS，缓解症状，同时降低化疗相关的毒副作用。R2方案用于初治进展期FL一线治疗，是否影响二线方案的选择，是否进一步缩短复发后的生存期，目前并没有相关研究证据作为参考。近几年，众多新型靶向药物从研发走进临床（新型CD20单抗，BTK、PI3K、BCL2抑制剂，PD-1抗体及CAR-T技术等），为复发/难治性滤泡性淋巴瘤的后续治疗提供更多的可能性，R2方案治疗后复发的FL患者仍具备充裕的选择机会。

第三，对骨髓功能有无影响，是否影响后续造血干细胞储备及移植？

尽管来那度胺对造血干细胞的作用机制仍未完全阐明，在现有的研究报道中，治疗初期使用含来那度胺方案超过6个月，有可能影响自体造血干细胞动员[10]。RELEVANCE研究的R2方案来那度胺的持续用药时间超过6个月，对于需要行自体造血干细胞移植的复发FL患者，干细胞动员及采集时机，是值得进一步关注的重要问题。

相信随着RELEVANCE研究随访时间的延长，以及相关研究的进一步开展，这些问题或许可以迎刃而解。

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参考文献

1. Salles G, Seymour JF, Offner F, Lopez-Guillermo A, Belada D, Xerri L, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial[J]. Lancet (London, England). 2011,377(9759):42-51.

2. Marcus R, Davies A, Ando K, Klapper W, Opat S, Owen C, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma[J]. The New England journal of medicine. 2017,377(14):1331-44.

3. Gribben JG, Fowler N, Morschhauser F. Mechanisms of Action of Lenalidomide in B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma[J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015,33(25):2803-11.

4. Ramsay AG, Clear AJ, Kelly G, Fatah R, Matthews J, Macdougall F, et al. Follicular lymphoma cells induce T-cell immunologic synapse dysfunction that can be repaired with lenalidomide: implications for the tumor microenvironment and immunotherapy[J]. Blood. 2009,114(21):4713-20.

5. Fowler NH, Davis RE, Rawal S, Nastoupil L, Hagemeister FB, McLaughlin P, et al. Safety and activity of lenalidomide and rituximab in untreated indolent lymphoma: an open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology. 2014,15(12):1311-8.

6. Martin P, Jung SH, Pitcher B, Bartlett NL, Blum KA, Shea T, et al. A phase II trial of lenalidomide plus rituximab in previously untreated follicular non-Hodgkin's lymphoma (NHL): CALGB 50803 (Alliance)[J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2017,28(11):2806-12.

7. Davies AJ, Rosenwald A, Wright G, Lee A, Last KW, Weisenburger DD, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma proceeds by distinct oncogenic mechanisms[J]. British journal of haematology. 2007,136(2):286-93.

8. Dave SS, Wright G, Tan B, Rosenwald A, Gascoyne RD, Chan WC, et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells[J]. The New England journal of medicine. 2004,351(21):2159-69.

9. Czuczman MS, Vose JM, Witzig TE, Zinzani PL, Buckstein R, Polikoff J, et al. The differential effect of lenalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory transformed non-Hodgkin lymphoma of distinct histological origin[J]. British journal of haematology. 2011,154(4):477-81.

10. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Gastineau DA, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell mobilization and engraftment post-peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed myeloma[J]. Leukemia. 2007,21(9):2035-42.

责任编辑：肿瘤资讯小助手2

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