LBA4：Pembrolizumab（pembro）对比含铂化疗（chemo）一线治疗PD-L1≥1%的进展期/转移性NSCLC：开放标签、III期的KEYNOTE-042研究

背景：在KEYNOTE-024中，无驱动基因突变且TPS≥50%的NSCLC患者接受一线使用pembro可以较chemo显著改善患者PFS（主要研究终点）及OS（次要研究终点）。KEYNOTE-042研究对比了pembro vs chemo对于TPS ≥1%患者的疗效(NCT02220894)。

方法：符合入组标准的患者按1:1分为pembro组（200 mg Q3W，治疗≤35周期）或chemo组（紫杉醇+卡铂，培美曲塞+卡铂±培美曲塞维持（仅非鳞状细胞癌）），治疗≤6周期。根据地域（东亚vs非东亚）、ECOG PS评分（0 vs1）、组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）、TPS（≥50% vs 1-49%）进行分层。主要研究终点为TPS ≥50%，≥20%和 ≥1%患者的OS。采用分层log-rank检验对OS差异分别进行评价。第二次中期分析时预先设定的有效性边界值分别为单侧检验P=0.0122，0.01198，及0.01238。

结果： 1274例患者接受随机分组，每个组637例。其中，599例（47.0%）患者PD-L1 TPS ≥50%，818例 （64.2%）TPS ≥20%。经过中位期为12.8个月的随访，13.7%的患者继续接受pembro治疗，4.9%的患者继续接受培美曲塞维持治疗。Pembro显著改善TPS ≥50%（HR 0.69），TPS ≥20%（HR 0.77）和TPS ≥1% （HR 0.81）患者的OS。Pembro组的3-5级药物相关不良反应的发生率更低（17.8% vs 41.0%）。

结论：KEYNOTE-042是首个以OS为主要研究终点且证实了pembro一线治疗无EGFR突变或ALK融合且PD-L1 TPS ≥1%的晚期NSCLC疗效优于含铂化疗的临床研究。这些数据将支持pembro单药用于PD-L1 表达阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗。

点评： 

KEYNOTE-042研究在PD-L1的肿瘤比例评分（TPS）≥1%（22C3检测）的NSCLC患者中， pembro对比chemo作为一线治疗方案的疗效。2016年ESMO年会上，两个PD-1单抗一线治疗的临床试验KEYNOTE-024和CheckMate026同时公布结果，一喜一忧。Pembro在一线治疗中拔得头筹，能否一骑绝尘，借着KEYNOTE-042进一步扩大适应征尤为引人关注。作为2018年ASCO的late-breaking abstract，KEYNOTE-042试验达到了主要研究终点——pembro改善TPS≥1%患者的OS；但美中不足的是亚组分析显示OS获益主要是源自TPS≥50%患者（HR 0.69, 95%CI 0.56-0.85），而pembro在TPS 1-49%的患者的OS获益并不具有统计学意义（HR 0.92, 95%CI 0.77-1.11）。这些结果再次引发了大家的思考和热议。

一、 PD-L1表达水平是免疫治疗的可靠生物标志物吗？

        未经选择的NSCLC患者接受PD-1治疗的应答率徘徊于20-30%，更多的患者并不能从中获益，还有仍受副作用，更是资源的浪费。医生、学者一直试图在免疫治疗领域复制EGFR基因突变状态在肺癌靶向治疗中取得的巨大成功，致力于寻找可以预测PD-1治疗的生物标志物。PD-L1作为PD-1的配体，与PD-1结合后可激活器下游通路，抑制肿瘤微环境中效应T细胞的活化，导致了肿瘤的免疫逃逸。PD-L1看似可作为一个合理的生物标志物，最早的KEYNOTE-001试验就已显示PD-L1强阳性患者具有更好的治疗反应，并本试验和KEYNOTE-010试验中得到了验证。然而，在CheckMate057（腺癌）和CheckMate017（鳞癌）等研究中，不同PD-L1表达水平患者的生存获益并没有显著差异。更有意思的，OAK和POPLAR两项Atezolizumab的试验采用了相同的PD-L1检测抗体和诊断标准，但在PD-L1表达水平的预测效能上却得到相反了结果。笔者曾于2017年在OncoImmunology发表一项meta分析，综合了7项在NSCLC中对比免疫治疗和化疗的临床试验，发现PD-L1强阳性患者的生存获益最显著，同时PD-L1阴性和中低阳性的患者亦有获益。这表明，PD-L1是一个好的生物标志物，但还不够好！

二、 PD-L1存在有明显的局限性

         肿瘤组织中PD-L1表达水平作为生物标志物具有多个局限性。1）PD-L1表达是动态的，受多种因素调控。例如，活化的T细胞和固有免疫细胞可分泌IFN-γ，诱导PD-L1的从头表达。2）肿瘤组织中PD-L1的表达存在区域性，并非均一分布，一般在肿瘤边缘的表达水平高于中心区域。研究表明小的活检标本和手术切除标本诊断PD-L1的不一致率达19-48%，小的活检标本可能带来偏倚，活检的技术和取材部位十分重要。3）除了肿瘤细胞，肿瘤微环境中的浸润免疫细胞亦可表达PD-L1，然而目前除了SP142外的多数的检测平台并未将其纳入评估。4）存在多个商业化的检测抗体和平台，前瞻性、全球多中心的Blueprint计划旨在研究不同检测手段的一致性，显示不同的检测手段可能会导致部分病人PD-L1状态的“错误归类”。

三、 PD-1联合治疗是NSCLC一线治疗的未来吗？

        KEYNOTE-042试验再次有力巩固了pembro作为PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者一线治疗的首选的地位。随着KEYNOTE-189、CheckMate227和IMpower150等试验纷纷报喜，PD-1联合治疗已成为一种趋势。第一，PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者一线接受pembro联合化疗能否在毒副作用可控的前提下进一步提高应答率和生存期，给患者带来更大的获益？第二，如何研究制定科学合理的PD-1联合治疗方案，尤其是对于PD-L1 TPS<50%的患者？未来有数个方向十分有希望：1）联合化疗：KEYNOTE-189、IMpower131和IMpower150等多个联合化疗的试验均已取得喜人的阳性结果；2）双免疫检查点抑制剂：被BMS寄予厚望的CheckMate 227亦已达到主要研究终点，但CTLA4单抗副作用较为明显；3）联合其他免疫调节靶点：靶向CD47、OX40、TIM3、LAG3、CDK4/6等多个免疫调节靶点的药物均已进入临床试验阶段，未来有望带来惊喜；4）联合表观遗传学抑制剂：DNMT、HDAC、BET等靶点的抑制剂在临床前或早期临床研究中显示出了与PD-1较好的协同抗肿瘤作用。

【温馨提示】：如果您觉得黄清源医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

41本，27种肿瘤，63万字的【肿瘤患者指南丛书】，赶紧扫描或识别下方二维码，即可免费拥有！