【Abstract 9005】吉非替尼（G）单药对比吉非替尼、卡铂和培美曲塞（GCP）联合方案对既往未经治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究(NEJ009).

背景：虽然EGFR-TKI已成一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的标准方案，但既往II期临床试验NEJ005却显示吉非替尼（G）、卡铂（C）和培美曲塞（P）三药联合方案效果更佳。NEJ009研究是一项开放标签、随机、III期临床试验，旨在评价GCP方案相对于吉非替尼（G）单药在无进展生存期（PFS）、PFS2以及总生存期（OS）中的有效性和安全性。

方法：新确诊的III/IV期或复发NSCLC伴有EGFR突变（第19外显子缺失或第21外显子L858R）的患者按照1:1比例随机分配到G药组（250 mg口服 每日一次）或GCP组（G药250mg口服每日一次联合C药AUC 5、P药500 mg/m2，每3周一个疗程）。主要终点指标包括PFS、PFS2、总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率，安全性评价和生活质量。

结果：至2017年9月观察到预先计划的需要的PFS2事件数。ITT数据集包括344名患者，且两组患者基线特征均衡。虽然GCP相对于G单药表现出更好的PFS，但在PFS2在两组之间没有差异（见表1）。OS（G药组101事件数，GCP组83事件数）分析显示GCP组患者的中位生存时间明显长于G药组（52.2月vs 38.8月，HR：0.695，p=0.013）。

结论：NEJ009是首个评价EGFR-TKI一线联合含铂两药化疗对EGFR突变晚期NSCLC患者临床疗效的III期临床试验。虽然GCP方案未能证明其在PFS2中的优势，但该方案会延长患者的总生存期。

表1：联合治疗组和单药组的PFS及PFS2数据

点评：

EGFR-TKIs显著改善了EGFR突变型晚期NSCLC患者的PFS及生活质量（QoL），但临床上仍存在亟需解决的难题：大多数患者难逃耐药的厄运，30%的患者可能因疾病快速进展失去后续治疗的机会[1]；与传统化疗相比，第一代EGFR-TKIs无论是在一线使用还是化疗后序贯维持，均未带来OS的显著延长。为克服耐药和改善OS，一方面有赖于研发新一代的EGFR-TKIs，另一方面可通过战略调整，将EGFR-TKIs与其它药物联合来突破单一药物治疗的疗效瓶颈。化疗是最早也是尝试最多的方案，与EGFR-TKIs联合治疗主要指间插给药或同步给药两种模式。

未进行驱动基因筛选的时代，4项III期随机对照研究（INTACT1、INTACT2、TRIBUTE及TALENT）均显示在一线化疗的基础上，联合EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）无法改善晚期NSCLC患者的OS [2-5]。研究结果阴性的原因一方面在于未明确治疗人群的EGFR突变状态，另一方面，实验室数据提示EGFR-TKIs同步联合顺铂等细胞毒药物对抗肿瘤疗效产生拮抗作用；而在化疗后给予EGFR-TKIs既可以维持化疗药物在细胞内的浓度，又不会对TKIs的代谢产生影响，为探索间插治疗模式提供了理论依据。III期临床研究FASTACT-2的亚组分析结果初现端倪，吉西他滨联合顺铂或卡铂序贯厄洛替尼的间插治疗模式相较于标准化疗组，给EGFR突变型患者带来近10个月的OS延长[6]。研究结果虽然无法证实临床获益是来自于化疗和TKI的间插给药还是TKI维持的贡献，但逐渐揭开了EGFR敏感突变可能是化疗和TKIs联合治疗获益人群的面纱，未来需在EGFR突变群体中开展前瞻性研究加以验证。

JMIT是一项探索化疗和TKI同步联合的随机、II期临床研究[7]，共纳入东亚195例EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，试验组采用培美曲塞联合吉非替尼，规避了铂类药物与TKIs联用的拮抗风险。与吉非替尼单药组相比，联合治疗使患者的PFS延长近5个月（15.8月vs 10.9月，HR：0.68，p = 0.029)，提示培美曲塞联合吉非替尼可作为晚期EGFR突变型NSCLC患者一线治疗的新方案，有待成熟的OS数据加以支持。

将同步给药和间插治疗的较量推向白热化的研究当属NEJ 005，这是一项在EGFR突变型晚期NSCLC患者中对比吉非替尼、培美曲塞与卡铂同步联合和间插给药的II期临床研究 [8]。TKI和含铂两药同步治疗的临床疗效较间插治疗更胜一筹，联合治疗组的中位OS显著延长（41.9月vs. 30.7月, HR: 0.58 , p = 0.036)，为后续III期临床研究NEJ009的开展奠定了研究基础。

图1. NEJ009临床研究设计

NEJ009是首例对比EGFR-TKI联合含铂两药（培美曲塞及卡铂）与单药吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的III期临床研究[9]，结果在2018年ASCO大会一经公布即引起广泛关注。该研究达到其主要研究终点，联合组的中位OS相对于单药治疗组显著延长。此外，联合治疗组的PFS达到20.9个月，甚至超越了FLAURA 研究中第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗PFS 18.9月的数据[10]，刷新了EGFR突变型患者一线治疗的新记录。

NEJ009研究数据尚未公开发表，目前存在很多值得讨论的内容:  1）对比JMIT研究培美曲塞联合吉非替尼的数据，NEJ009联合治疗组PFS的优势来自于纳入患者的差异还是卡铂的贡献，仍值得进一步分析。NEJ005和NEJ009研究接连取得阳性结果，使得EGFR-TKIs与铂类同步联合的“拮抗”理论备受质疑，需要进一步验证。 2）联合治疗组PFS1显著延长，但和单药组的PFS2无明显差异。两组的客观缓解率分别为84%和67.4%[9]，前者OS显著改善的原因是否来自联合治疗对肿瘤负荷的有力控制？含铂两药和TKIs联合应用是否让患者牺牲了疾病进展后可选择的治疗方案？有待研究中患者进展后体能状态、肿瘤负荷、后续治疗等信息加以分析。3) 在NEJ 005研究中观察到，L858R突变型患者同步或序贯治疗的中位OS无显著差异，但Del19患者更能从同步联合获益[8]。NEJ 009研究目前尚未公开不同EGFR突变类型的生存数据，能否进一步甄选联合治疗的获益人群是未来的研究方向。4）肿瘤的异质性说明EGFR及其它旁路信号通道的异常均可能介导耐药，但化疗联合TKI延缓耐药的机制尚不明确，期待令人醍醐灌顶的研究予以解释。5）从NEJ 009研究者公布的数据来看，GCP方案伴随更多的血液学毒性，如3度以上的中性粒细胞减少发生率为31.4%，G单药的发生率仅为0.6% [9]。在追求OS延长的征途中，不能遗落的是对患者QoL的兼顾，化疗与TKI联合给药能否给患者带来生活质量上的提高，将影响未来一线治疗方案选择的临床决策。6）尽管TKI基础上联合其它药物（如抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等）尚未出现OS的显著改善，但以培美曲塞卡铂为代表的含铂两药化疗是否为最优的TKIs一线联合方案还言之尚早。随着NGS技术的应用和第二、三代TKI陆续加入一线治疗可选方案的阵营，根据患者突变状态（是否存在EGFR敏感突变、少见突变、耐药突变或合并其它突变）制定联合或单药治疗策略更符合精准治疗和个体化治疗的需要。 

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