贝伐珠单抗联合化疗已广泛应用于mCRC患者的治疗。这是一种有效的治疗手段，但并非每名患者都能从中获益，在未经选择的人群中，仅能获得中等生存获益。因此，我们亟需寻找生物标志物来预测最有可能从贝伐珠单抗治疗中获益的患者。对CRC患者基因表达谱进行分析后，我们发现了一些分子亚型。国际专家委员会对这些亚型进行整合（结直肠癌分子分型联盟），建立了4个基于转录组的分子亚型，即CRC分子亚型共识（CMS）。应用CMS对患者管理进行优化还需要进一步的研究，进而探索分子分型与治疗疗效和患者预后的关系。在这一探索性分析中，研究者纳入了MAX临床研究患者，评估CMS在CRC患者中的预后，以及对贝伐珠单抗治疗疗效的预测作用。MAX研究是一项III期随机对照研究，由澳大利亚胃肠研究协作组（AGITG）发起，研究已达到主要终点，在卡培他滨化疗基础上联合贝伐珠单抗可以显著延长PFS。对照组未使用贝伐珠单抗，因此这一研究可以作为探寻贝伐珠单抗预测因子的理想队列。

MAX研究入组了不可切除的mCRC患者，在一线治疗中随机1:1:1分配接受卡培他滨单药、卡培他滨联合贝伐珠单抗或卡培他滨联合贝伐珠单抗和丝裂霉素治疗。主要终点为PFS，次要终点为OS。研究仅纳入了提供知情同意书和肿瘤组织标本的患者。研究者获取患者的转录组数据，采用既往的共识将肿瘤分为不同的CMS亚型。

在该研究中，共有262名患者提供原发肿瘤标本进行CMS亚型分析。其中25名患者因为肿瘤组织、RNA样本不足或未满足微阵列质量指标不能进行分析，最终有237名患者（研究人群的一半）被纳入CMS亚型分析。CMS1，2，3，4组患者分别占18%、47%、12%和23%。研究者采用预测的CMS标签，有16%（n=38）的患者未能进行分类。各CMS亚型患者与之前研究中的患者基线特征相当（见表1）。在之前的研究中，两个治疗组患者的mPFS分别为5.7 vs 8.4个月，HR 0.61, 95% CI 0.50-0.74, P<0.001；在亚组分析中，mPFS分别为6.0 vs 8.6个月, HR 0.68, 95% CI 0.50-0.90, P=0.009。

在CMS亚型队列中，有72名（30%）患者为右侧原发肿瘤，159名（67%）患者为左侧原发肿瘤，8名（3%）患者的肿瘤位置未知（见表1）。左右侧原发肿瘤的CMS分子分型比例存在较大差异。CMS1组主要为右侧原发肿瘤（右侧和左侧分别占60%和33%），而CMS2组（右侧和左侧分别占17%和81%）和CMS4组（右侧和左侧分别占24%和74%）主要为左侧原发肿瘤。CMS3组的两侧肿瘤比例相当，分别为50%和46%（见表1）。

表1. 各个分子亚型分组患者的特征

在MAX研究中，无论患者一线接受何种治疗，各个CMS亚型患者的OS均存在显著差异（见图1A（Log Rank P=0.008）和表2），但PFS并无差异。CMS2组的患者OS最佳，mOS为24.2个月；CMS1组的患者OS最差，mOS为8.8个月；CMS3组和CMS4组患者的mOS分别为17.6和21.4个月。在调整了预后变量和治疗方案的多变量模型中，CMS分型依然是OS的独立预测因子（P=0.009）。

图1A. CMS1-4型患者的OS

表2. CMS对OS和PFS的预测和预后作用

研究发现，CMS亚型和PFS的治疗存在一定的关联，但和OS并无关联（见表2）。在化疗的基础上联合贝伐珠单抗（CB+CBM vs C），研究者观察到CMS2组(HR 0.50; 95%CI 0.33-0.76)和CMS3组(HR 0.31; 95%CI 0.13 - 0.75)患者的PFS有显著提高，但CMS1组(HR 0.83; 95%CI 0.43 -1.62)和CMS4组(HR 1.24; 95%CI 0.68 - 2.25)患者的PFS并无改善（图1B和1C）。在调整了MAX研究中影响PFS的预后变量后，CMS亚型和治疗方案仍存在一定关联。

图1B和C. CMS1-4型患者的PFS

MAX研究显示，左侧相比于右侧，OS的改善更为显著(HR 0.67, 95% CI 0.53-0.85, P=0.001)。研究者在目前的CMS亚型人群中也观察到原发肿瘤部位与OS的关联(HR 0.78, 95% CI 0.56-1.09, P=0.15)，结果一致但并不显著，因此原发肿瘤部位未被纳入多变量分析模型。

在mCRC患者中，CMS有显著的预后作用，其中CMS2组结果最优，CMS1组结果最差。此外，研究还发现CMS与贝伐珠单抗具有一定的关联，CMS2组和CMS3组的患者最有可能从一线贝伐珠单抗的联合治疗中获益。这一研究还提示，未来可对CRC患者进行全面的分子分析，并应用CMS分型来进一步预测预后，指导治疗方案的选择。