近年来，抗肿瘤免疫治疗，包括抗PD-1/L1单抗的免疫检查点抑制剂，引领了肿瘤治疗的变革。Atezolizumab是一个人源化的靶向PD-L1单抗，通过抑制PD-1/L1的结合重新活化免疫系统来清楚免疫细胞，同时还可以阻断PD-L1和B7.1的交互作用，能进一步增强免疫反应。这些作用可能会导致肿瘤生物学的变化，可能最初表现为影像学的进展，再反映出抗肿瘤疗效。因此，在接受Atezolizumab治疗的患者中，在RECIST 1.1标准评价为进展后，只有研究者认为其有临床获益且无不可耐受的毒性，就允许继续治疗。

尽管在一些抗肿瘤治疗中，基于RECIST 1.1标准评价的PFS和ORR是评估患者有无生存获益的替代终点，但在免疫治疗中，这些替代终点并不一定能够预测患者但潜在OS获益。基于伊匹木单抗治疗转移性黑色素瘤的疗效反应，开发了免疫相关的疗效评价标准，近期，还诞生了根据RECIST标准改良的iRECIST和imRECIST标准。在抗PD-1/L1单抗治疗过程中，也观察到影像学终点和OS不一致的现象，尤其是当PD-1/L1单抗单药用于未经PD-L1表达选择的NSCLC患者。OAK研究评估了Atezolizumab对比多西他赛治疗晚期NSCLC，结果显示Atezolizumab在PFS/ORR上的获益和OR存在不一致性，如PFS HR 0.95 [95% CI: 0.82, 1.10]；ORR，14% vs 13%; OS HR 0.73 [95% CI: 0.62, 0.87]。在II期POPLAR研究中也观察到相似的不一致性。这些现象提示atezolizumab在治疗进展后仍表现出疗效，这就为获得临床获益的患者PD后继续atezolizumab治疗提供理论基础。然而，有必要评估这一亚组患者以进一步明确不同终点之间不一致的原因，从二确定进展后治疗的疗效和安全性。本研究汇总了OAK研究中进展后继续接受atezolizumab治疗的疗效。

OAK是一项随机、开放的III期研究，旨在既往接受过1-2线化疗进展后的局部晚期或转移性肺鳞癌或非鳞NSCLC患者中对比atezolizumab和多西他赛的疗效和安全性。EGFR突变或ALK重排的患者要求既往接受过TKI治疗。根据研究方案，接受atezolizumab治疗的患者中，在确认PD后可以继续接受研究药物治疗，如果研究者认为患者有临床获益且患者符合研究方案规定的继续治疗标准（无症状或实验室指标提示患者为明确的PD、不因为PD出现ECOG PS评分下降、重要的解剖部位未出现肿瘤进展，如软脑膜、在PD时患者没有其他的优于Atezolizumab的标准治疗选择）。在进展后继续接受atezolizumab治疗的患者中，若再次出现进展，符合继续用药的标准仍可继续治疗。不允许多西他赛组患者交叉接受Atezolizumab治疗。

采用imRECIST标准评估ORR和PFS，结果与RECIST1.1标准评价相似。两组患者在评价为PD后均计算自PD开始的OS。进展后继续接受Atezolizumab治疗的患者同时评估靶病灶（基线选定的靶病灶）的变化。

OAK研究的主要结果显示atezolizumab对比多西他赛显著延长ITT人群的OS（最初入组的850例患者），且TC或IC不同表达水平的患者获益不一。本次分析也是纳入最初入组的850例患者，其中两组各随机425例，见图1。两组患者的基线特征均衡。至数据截止，中位随访时间为21个月，atezolizumab和多西他赛组分别有78%（n=332）和68%（n=290）的患者评估为PD。评估两个治疗组患者的PD模式，发现现有病灶进展和新发病灶的患者比例，两组相当。尽管多西他赛组PD的患者比例更低，但多西他赛组有更高比例的患者在PD前退出治疗。imRECIST标准评价的ORR和PFS：采用imRECIST标准评价，atezolizumab组的ORR比RECIST标准评价的ORR高2%，分别为16% vs 14%；mPFS延长1.4个月，分别为4.2 vs 2.8个月。

在atezolizumab组332例PD的患者中，168例（51%）在PD后继续atezolizumab治疗，94例（28%）接受后续其他治疗，包括7例（2%）患者接受免疫治疗，70例（21%）未接受后续抗肿瘤治疗。多西他赛组PD的290例患者中，167例（58%）接受了后续的治疗，包括65例（22%）接受免疫治疗，132例（42%）未接受后续的抗肿瘤治疗，见图1。

图1. OAK研究中PD后患者的治疗模式

进展后治疗的生存和反应：在影像学评价为PD的患者中，atezolizumab组和多西他赛组自PD后的mOS分别为8.6和6.4个月。在PD后的18个月，两组分别有26%和18%的患者存活，见图2。在atezolizumab组PD的患者中，根据后续的治疗模式分为三组：继续atezo治疗组，接受其他方案治疗组和未接受治疗组。对比这三组患者的临床特征，显示继续atezo治疗的患者中，女性比例更高，既往治疗线数更少，PD-L1表达水平在数字上更高。此外，自基线的变化显示，继续atezo治疗的患者出现多发脑转移的比例更高，且ECOG PS评分下降的比例更低。此外，继续atezo治疗的患者相比于换用其他方法治疗的患者，接受atezo治疗时的ORR相当，但mPFS相对更短，见图2。

图2.OAK研究中atezo组和多西他赛组PD后的OS对比

PD后继续atezo治疗的患者，PD前的中位治疗周期为3个，中位治疗时间为2.1个月；PD后的中位治疗周期为3个，中位治疗时间为1.5个月。168例患者中，17例（10%）接受了>=12个月的PD后治疗。相比于PD时，继续atezo治疗的患者，7%（12/168）后续出现了靶病灶的缩小；49%（83/168）靶病灶表现为SD，见图3A。PD后靶病灶缩小、稳定和进展的蜘蛛图见图3B-3D。

图3.PD后继续治疗的疗效

根据PD后的治疗评估atezo组患者PD后的OS，结果显示继续atezo治疗的患者PD后的mOS为12.7个月；37%的患者PD后存活>=18个月；接受其他治疗的患者，PD后的mOS为8.8个月，20%的患者PD后存活>=18个月；未接受后续治疗的患者PD后的mOS为2.2个月，9%的患者PD后存活>=18个月，见图4A。多西他赛组PD后接受其他治疗的患者，PD后的mOS为5.6个月；未接受其他治疗的患者mOS未3.7个月；18个月的OS率分别未25%和8%，见图4B。进一步评估PD后未接受其他治疗但患者，如免疫治疗vs 非免疫治疗。多西他赛组PD后接受后续免疫治疗和非免疫治疗的患者，PD后的mOS分别为17.3和7.5个月，18个月的OS率分别为42%和12%，见图4C。

图4.根据PD后的治疗模式评估患者PD后的OS

在PD后继续atezo治疗的患者中，PD前和PD后任意级别AE和3-4级AE的发生率相似，见5A；此外任意级别和3-4级治疗相关的AE发生率也相似，见5B。此外，PD后任意原因的SAE发生率在数字上更高，而免疫相关的AE治疗前后发生率相当。治疗前后免疫相关的AE和PD后的疗效无关，PD后继续atezo治疗的安全性和atezo既往治疗NSCLC患者的安全性一致。

图5.接受Atezo治疗的患者，PD前后的AE对比

鉴于免疫检查点抑制剂表现出特殊的见模式，可能因为淋巴细胞浸润至治疗导致肿瘤体积的增加，延迟反应，取得超过PFS或ORR预期的OS，因此，评估PD的后的疗效非常有意义。从这一研究结果可以看出，PD后继续atezo治疗并不显著增加毒性，且取得了一定的疗效，提示RECIST 1.1标准定义的终点并不足以描述atezo用于NSCLC二线治疗的临床获益，后续需要进行前瞻性的随机研究，将患者分为继续和不继续atezo治疗组，以进一步验证这一结果。