李娟

副主任医师

四川省肿瘤医院 临床研究标准化治疗病区主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会青年委员
四川省医学会流行病学专委会委员
四川省医学会循证医学专委会青年委员
四川省抗癌协会老年肿瘤专委会委员
四川省抗癌协会肿瘤临床化疗专委会青年委员
《中国肺癌杂志》青年编委

食物对部分多激酶抑制剂的胃肠道不良反应有改善作用。鉴于已知的塞瑞替尼安全性及食物对其生物利用度的影响一项多中心、随机研究ASCEND-8（NCT02299505）评估了不同的给药剂量和方式对塞瑞替尼疗效及安全性的影响。

ASCEND-8研究纳入了IIIB/IV期的 ALK+ NSCLC患者；未经治疗或接受≥ 1 线系统治疗； WHO PS 0-2；症状稳定的脑转移患者亦被纳入研究。2015年4月9日至2016年6月16日期间，共有137名患者被随机分配（1：1：1）至450 mg随餐组（n = 44），600 mg随餐组（n = 47）和750 mg空腹组（n = 46）。在这137名患者中，除了两名（在600 mg随餐组中）之外的所有患者都接受了至少一次塞瑞替尼治疗，并被纳入到安全性分析中，具体分组情况如图1所示。

在稳定状态下具有可评估的完全药物代谢动力学（PK）特征的97名患者中，450 mg 随餐服用组与750 mg空腹服用组相比，第二疗程第一天AUC0–24h和Cmax 值相当。在稳定状态下，相比于750 mg空腹组，450 mg随餐组在AUC0-24h和Cmax PK暴露分别增加4.0％（GMR= 1.04,90.0％CI：0.87-1.24）和3.0％（GMR= 1.03,90.0％CI：0.87-1.22）。空腹多剂量给药后中位数Tmax亦相似。

450mg随餐组AE：胃肠道毒性（腹泻，恶心和呕吐）发生率明显降低， 大部分胃肠道毒性（43.2％）为1级。此外，没有患者需要调整剂量，仅一名患者出现研究药物中断。治疗组中出现胃肠道毒性的中位时间相似 （450 mg随餐组和600mg随餐组分别为4.0和2.5天）。

表4. 安全集（N=135）患者不良反应事件

表5. 安全集（N=135）胃肠道毒性总览

塞瑞替尼 450 mg随餐组（13.6％）的SAE总发生率相对较低。塞瑞替尼450 mg随餐组需要剂量中断和/或调整的AE率（31.8％）低于750 mg空腹组（48.9％）。

自2015年4月至2017年3月，全球共有24个国家70家中心267患者参与本项研究，数据分析截至到 2017年7月26日。共有121例患者纳入到有效性分析，塞瑞替尼 450 mg随餐组及750 mg空腹组患者的基线特征一致。两组患者的客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 相当，中位应答时间（TTR）时间均较短，具体结果如下图所示。

 研究中塞瑞替尼 450 mg随餐组的中位持续缓解时间 (DOR) 为16.4个月，优于塞瑞替尼 750 mg空腹组 (10.4个月)。塞瑞替尼 450 mg随餐组和塞瑞替尼 750 mg空腹组患者的中位PFS分别为17.6和10.9个月，结果如下图所示。

此外，塞瑞替尼 450 mg 随餐服用组可见暴露与相对剂量强度 (RDI) 最高，同时减量服用患者数最少。 综上所述，塞瑞替尼 450 mg 随餐服用一方面可以提高药物暴露和患者依从性，另一方面也有进一步提高患者的DOR和PFS的趋势。在保证安全性的前提下，塞瑞替尼 450 mg 随餐服用是更好的治疗选择。

MCC批号ZYK1809731有效期，过期资料，视同作废