摘要4007

S-1联合多西他赛对比S-1单药辅助治疗根治性手术切除的III期胃癌：一项随机、III期临床试验（JACCRO GC-07研究）

背景：尽管S-1单药辅助化疗为亚洲地区根治性切除术后II/III期胃癌患者辅助治疗的标准方案，但是III期胃癌患者的治疗效果仍差强人意。S-1联合多西他赛辅化疗疗有望成为新的术后标准治疗方案。

方法：JACCRO GC-7是一项旨在探索S-1联合多西他赛辅助治疗根治性切除术后III期胃癌患者的随机对照临床研究，由138家日本研究机构共同参与。研究将根治性胃切除术后（D2，R0）的胃癌患者随机分为S-1/多西他赛试验组与S-1单药对照组。S-1/多西他赛组：先给予S-1口服化疗（80-120mg/天，d1-14，休息7天），随后给予6周期S-1（80-120mg/天，d1-14，休息7天，3周为一周期 ）+多西他赛（40mg/㎡，d1），之后再给予4周期S-1口服化疗（80-120mg/㎡，d1-28，休息14天，6周为一周期 ）；S-1单药组：S-1口服化疗8周期（80-120mg/㎡，d1-28，休息14天，6周为一周期）。区组随机化由中央随机系统完成，分层因素包括：入组机构、病理分期（IIIA、IIIB、IIIC）以及组织学类型（分化型与未分化型）。主要研究终点为3年RFS，假设S-1/多西他赛组能检测到7%的3年RFS增加率（HR 0.78，双侧α=0.02，β=0.2），计算样本量为1100例，次要研究终点为OS、TTF及安全性。

结果：计划的第二次中期分析结果显示，S-1/多西他赛组3年RFS为65.9%显著优于S-1单药组的49.6%（HR 0.632，99%CI：0.400-0.998，p=0.007）。独立数据与安全监督委员会建议提前结束该研究。S-1/多西他赛化疗能够抑制所有的复发类型包括血行转移、淋巴转移与腹膜种植。尽管3级以上的不良反应如白细胞减少、厌食症、贫血及口腔炎等发生率较高，但S-1联合多西他赛术后辅助化疗总体来说仍然是安全可控且易于管理的。

结论：推荐S-1联合多西他赛方案作为根治性D2切除术后III期胃癌患者标准的辅助化疗方案。临床试验信息：UMIN 000010337

点评： 

东亚地区进展期胃癌D2根治术后辅助化疗主要方案包括S-1单药口服化疗1年与奥沙利铂联合卡培他滨化疗8周期，其循证医学证据分别来源于日本2007年的ACTS-GC临床试验与韩国2012年的CLASSIC临床试验。两个著名的临床研究均纳入II/III期D2根治术后的胃癌患者，ACTS-GC临床研究结果显示5y OS手术联合S-1单药化疗组（71.7%）显著高于单纯手术组（61.1%），但进一步亚组分析结果显示IIIB期患者获益较小，而在CLASSIC临床研究中，5y OS手术联合奥沙利铂/卡培他滨化疗组（78%）同样显著优于单纯手术组（69%），II、IIIA及IIIB期均获益明显，提示联合化疗在III期胃癌的辅助治疗中较单药化疗可能更具优势。

2018年2月《Annals of Surgical Oncology》发表了一项来自韩国的对比S-1单药化疗（来自ACTS-GC研究）与XELOX联合化疗（来自于CLASSIC研究）用于胃癌D2根治术后II、III期患者疗效的回顾性研究。研究结果显示对于II期胃癌，术后S-1单药化疗组的DFS（88.8%）与XELOX联合化疗组的DFS（88.8%）无显著差异，然而对于III期胃癌，S-1单药化疗组的DFS（64.1%）显著低于XELOX联合化疗组的DFS（70.1%），进一步亚组分析提示在IIIA、IIIB、IIIC胃癌患者中，S-1单药化疗组与XELOX联合化疗组DFS对比分别为77.8% VS 75.1%、65.8% VS 68.6%、48.4% VS 66.7%，此外，在IIIB及IIIC胃癌患者中，S-1单药化疗相比于XELOX联合化疗复发风险高出2倍以上，提示对于IIIB及IIIC期胃癌患者，应更多考虑联合化疗。

去年报道的多西他赛+奥沙利铂+四氢叶酸+5-Fu的围手术期化疗方案FLOT4在可切除局部进展期胃癌患者中相比于传统的ECF/ECX围手术期化疗方案疗效显著，也证明了紫杉类药物在胃癌辅助治疗中的应用价值。

JACCRO GC-7研究是一项对比S-1联合多西他赛与S-1单药辅助治疗根治性手术切除的III期胃癌的随机、III期临床研究。主要研究终点为3年RFS，次要研究终点为OS、TTF及安全性。该研究中期分析结果显示S-1联合多西他赛化疗组3年RFS（65.9%）显著高于S-1单药组（49.6%），并且可以抑制所有类型的复发转移包括血行转移、淋巴转移与腹膜种植，且该方案安全可控、易于管理，因试验组疗效显著，该研究提前结束。研究结果显示S-1联合多西他赛辅助治疗在III期胃癌患者的术后辅助治疗中较S-1单药优势显著。该研究也再次证明了紫杉类药物在进展期胃癌特别是III期胃癌辅助治疗中的价值，但该研究分层因素中不同病理分期（IIIA、IIIB及IIIC）的RFS数据尚未揭晓，不知道亚组分析中两组化疗方案对IIIA、IIIB及IIIC期胃癌的疗效是否均有差异，以及进一步的OS数据是否有统计学差异。研究中试验组S-1联合多西他赛化疗时间为1年，相比于CLASSIC研究中奥沙利铂联合卡培他滨化疗半年，治疗时间明显延长，患者依从性及治疗管理会更困难，因此该化疗方案在III期胃癌的术后辅助治疗中相比于XELOX方案优劣如何，期待进一步的研究论证。

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