在多发性骨髓瘤（MM）治疗中，耐药问题仍是一大挑战，而染色体高度不稳定性（CIN）及亚克隆的共存是MM异质性和复发耐药的主要来源。NEK2是一类关于染色体不稳定性的基因，在维持中心体完整性及细胞分裂过程中扮演重要角色。既往研究表明，NEK2基因高表达对于MM患者是预后不佳的因素，通常表现为更短的EFS和OS。此外，NEK2基因该表达亦可激活EZH2、Akt及Wnt等癌基因。本研究旨在探讨NEK2基因在MM发病机制及复发耐药中的作用。 

该研究采用连续亲和纯化/质谱法（TAP-MS）及免疫共沉淀（Co-IP）技术证实了NEK2基因与去泛素化酶USP7基因相结合。通过Western-Blot方法来明确NEK2基因表达与USP7基因的关联，并通过降低或敲除USP7基因来进一步分析NEK2基因与蛋白酶体抑制剂耐药的关系。 

研究发现：①NEK2基因与去泛素化酶USP7相互结合，通过与USP7基因结合，增加去泛素化，进而逃避蛋白酶体系统对NEK2的降解，使NEK2基因稳定表达；②敲除或降低USP7基因表达，可明显降低NEK2基因高表达的MM细胞对蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）治疗的敏感性，进而逆转细胞耐药，NEK2及USP7二者的抑制剂INH1和P5091可在一定程度克服硼替佐米耐药；③NEK2基因是经典NF-κB信号通路的新激活剂，NEK2激活了Akt蛋白激酶，促进了IκBα蛋白磷酸化降解，p65蛋白从胞浆转入细胞核内促进下游基因的转录表达。NEK2通过调节IκBα蛋白磷酸化激活p65蛋白入核与Heparanase（乙酰肝素酶）启动子区结合，上调Heparanase表达水平从而介导了骨髓瘤骨病的发生发展（见图1）。

图1  NEK2与USP7关联性及NEK2在NF-κB信号通路中的作用 

本研究揭示：① NEK2基因与USP7基因相互作用驱动了多发性骨髓瘤（MM）耐药的新机制，而敲除或降低USP7表达能逆转MM细胞耐药，这为MM复发耐药提供了新的治疗靶点； ②NEK2及USP7二者的抑制剂INH1和P5091可在一定程度克服硼替佐米耐药，并可能更有助于清除MM患者的微小残留病（MRD）；③此外，NEK2基因高表达是骨髓瘤骨病发病的重要分子机制之一，为骨髓瘤骨病的治疗提供理论基础。