近年来，ALK阳性晚期NSCLC的治疗进展非常迅速。2007年，ALK重排基因发现，其中NSCLC患者中的发生率约为3-7%，2011年，美国FDA批准克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC。虽然克唑替尼疗效显著，但患者在用药9-12个月后会出现耐药，后续为克服克唑替尼耐药，3个二代ALK抑制剂陆续获批：色瑞替尼（2014年）、阿雷替尼（2015）和Brigatinib（2017）。此外，色瑞替尼和阿雷替尼还分别获批用于初治ALK阳性NSCLC。其他正在研究的三代ALK抑制剂包括lorlatinib和ensartinib，用于既往接受过多线ALK抑制剂治疗的患者仍然有效。

尽管在ALK抑制剂的研发上，我们取得了众多的进展，但对于ALK阳性的NSCLC，中枢神经系统（CNS）一直是肿瘤细胞的避难所，约30%的初治患者合并脑转移，接受克唑替尼进展后的患者，60%合并CNS转移。因为颅内空间有限、炎症和柔脑膜转移和放疗毒性等，CNS转移会严重影响患者的生活质量和生存。色瑞替尼和阿雷替尼用于ALK阳性患者一线治疗可以延缓CNS转移的发生，此外，在克唑替尼耐药后的患者也能很好的控制CNS疾病。在所有获批的二代ALK抑制剂中，Brigatinib是第一个用于克唑替尼耐药患者中能取得12个月PFS的药物，因此，Brigatinib的颅内疗效成为大家关注的热点。

近期在《JCO》杂志上，Camidge教授等发表的一项探索性分析，入组了Brigatinib I/II期研究和II期ALTA研究中，基线合并脑转移患者的疗效，研究中患者接受Brigatinib 90mg/天或180mg/天（首剂90mg/天）治疗。在I/II期研究和ALTA研究中，分别纳入50例和153例基线合并脑转移的患者，其中50-60%的患者既往接受过靶向放疗，此外，ALTA研究中70%的患者既往接受过全脑放疗。研究者评估了颅内ORR和颅内PFS（iPFS），要求颅内转移灶的大小>=10mm才可以进行疗效平均，因此I/II期研究和ALTA研究中分别只有15例和59例患者可评估疗效。在I/II期研究中，15例患者颅内靶病灶既往接受过放疗，未确认进展，接受Brigatinib治疗确认的颅内ORR为53%，iPFS为14.6m；在ALTA研究中，要求接受过放疗的颅内靶病灶进展，结果显示，接受Brigatinib 90mg/天治疗的26例患者，颅内ORR为46%，iPFS为15.6m；接受Brigatinib 180mg/天治疗的18例患者，颅内ORR为67%，iPFS为18.4m。基于上述结果可以看出，无论患者既往是否接受过克唑替尼治疗，Brigatinib 均可以很好进入CNS。

现阶段已经有多个可及的ALK抑制剂，上述研究结果如何转化到我们的临床实践呢？在克唑替尼耐药的患者中，可以取得67%的ORR和18.4个月的iPFS，尤其强烈支持Brigatinib 180mg/天用于合并脑转移的患者。此外，大多数患者对Brigatinib的耐受性好，最常见不良事件（AE）包括恶心、腹泻、头痛和咳嗽，以及9%的早期肺毒性，此外，对于有症状的脑转移患者，未观察到额外的毒性。对比其他两个获批的二代ALK TKI，色瑞替尼和阿雷替尼，基于CNS可测量病灶的ORR，Brigatinib可以取得相似的颅内疗效，见下表1。当然，我们不能横行对比不同研究的回顾性数据，因为研究的纳入标准不同，且患者的既往放疗史也存在差异。截至目前，尚无前瞻性的研究头对头比较了不同二代ALK TKI。其他的ALK抑制剂，如Lorlatinib和Ensartinib，可能也能取得有意义的CNS疗效，但目前数据有限。总体而言，所有这些研究中，CNS病灶可评估的患者数目有限，研究入组的多数患者未合并脑转移或CNS转移病灶不可测量，因此，这些研究结果在临床实践中仅适用于一小部分患者。

表1. ALK TKI用于CNS转移患者的疗效总结

鉴于Brigatinib以及其他二代或三代ALK TKI可以很好的穿透血脑屏障，对于ALK阳性的CNS转移患者，全脑放疗或SRS是否可以推荐进行或完全避免？毫无疑问，全脑放疗相比于SRS，会增加患者后续认知功能障碍的风险。研究显示，单纯SRS治疗癌症相关的脑转移，可以显著延长患者的总生存，控制CNS转移病灶，且副作用低，在治疗5-10个<3cm的转移灶时疗效不劣于2-4个转移灶。但在ALTA研究中，70%的患者既往接受过全年放疗，因此很难观察到采用Brigatinib延迟全脑放疗的疗效。尽管有可测量脑转移灶，且既往未接受过放疗的患者，也显示出相似的ORR，但是这部分患者的人数较少，很难外延到真实世界中的患者。

有意思的是，我们可以通过ALK TKI一线治疗的数据寻求一些间接证据，ALEX研究显示，相比于克唑替尼，一线阿雷替尼可以显著延长PFS接近24个月。在ALEX研究中，12个月的CNS进展发生率，阿雷替尼组和克唑替尼分别为9.4%和41.4%。在43例基线有可测量CNS病灶的患者，阿雷替尼治疗的CR率为38%，中位颅内疗效持续时间为17.3个月，而克唑替尼组的CNS ORR仅为50%，CR率为5%，中位颅内疗效持续时间为5.5个月。阿雷替尼更卓越的CNS疗效，使得其成为基线合并CNS转移患者的一线优选，此外，其在所有人群中均能显著延长PFS，且耐受性更好，因此已经推荐作为ALK阳性患者一线治疗的最优选择。目前，已经有多项新一代ALK抑制剂（Brigatinib，Ensartinib和Lorlatinib）对比克唑替尼用于一线治疗的研究正在进行，期待这些药物能够预防疾病进展时的CNS转移。

基于上述证据，对于基线合并脑转移的患者，二代ALK TKI已经成为一线标准治疗。但是我们可以推迟放疗吗？在EGFR突变的患者中，初治EGFR突变且合并脑转移的患者，可以常规接受EGFR TKI治疗，不需要放疗。但近期一项回顾性研究提示，联合SRS甚至是全脑放疗，相比于单纯TKI治疗可以带来生存获益，尽管这一研究结果是否能够真正改变临床实践，目前尚未可知。在靶向治疗时代，对于ALK阳性初治合并脑转移的患者，是否需要常规使用放疗，尚需要更多研究。考虑到全脑放疗可能带来的长期副作用，我们仍然推荐尽可能延迟使用。SRS可能是一个相对安全的局部治疗手段，但联合SRS是否优于单纯使用ALK TKI，目前尚未明确。

随着新一代ALK TKI的问世，CNS不再是ALK阳性患者的避难所。一线阿雷替尼治疗进展的患者，后续可以根据患者特定的耐药突变，选择接受Brigatinib或其他ALK TKI治疗，ALK TKI的耐药机制较为复杂，包括ALK扩增，二次突变，旁路激活等，可以通过对耐药后的组织或液体活检标本检测来探寻耐药机制，此外，近期一些研究提示，基于ALK融合变体亚型预测患者的可能的耐药机制。综上，随着新一代ALK TKI的问世，ALK阳性NSCLC患者的长期生存成为可能。