图：张力教授和胡夕春教授主持本专场会议

讲者：第二军医大学附属长征医院 王杰军教授

节拍化疗通过采用高频度、规律地给予药物治疗，旨在长时间维持低的但具有效性的浓度范围，而不增加额外的毒性。在抗肿瘤治疗过程中，如需使药物暴露慢性化，则传统的、基于毒性限制所定义的MTD（最大耐受剂量）就不再适用，因为该体系是基于峰值暴露定义的。尽管目前还没有明确的临床数据，但临床前研究提示，低剂量节拍化疗可以达到具有抗肿瘤活性的最佳生物学LDM剂量（低剂量节拍），其毒性非常有限。这就提示，如无严重急性毒性，可使用优化的LDM剂量，进行个体化治疗。

相比于传统化疗，节拍化疗为多靶点疗法，其对肿瘤细胞及其微环境发挥着直接和间接作用，这些部分之间复杂的相互作用可能提高抗肿瘤作用，并潜在诱导肿瘤休眠。节拍化疗的抗肿瘤作用机制主要体现在以下三个方面：

第一，对肿瘤的直接作用：体外模型显示，节拍给药方案相比于传统化疗，可以使得肿瘤细胞凋亡更持久。

第二，节拍化疗抑制血管生成达到直接和间接抗肿瘤的作用：一方面，低剂量持续应用细胞毒性化疗药物可以直接抑制肿瘤新生活化内皮细胞的生长停止或使之凋亡，持续抑制内皮祖细胞的动员。另一方面，节拍化疗可以促进抗血管生成因子血小板反应蛋白-1（thrombospondin 1，TSP-1 ）的表达。TSP-1是细胞外基质成分之一，为内源性血管生成抑制因子，可以使得肿瘤新生血管CD36阳性活化内皮细胞凋亡生长停滞和/或凋亡，同时持续抑制内皮组细胞的动员。

第三，节拍化疗可以调节免疫系统，通过减少调节性T 细胞（Treg）来恢复T细胞的有利影响：研究发现，节拍化疗能够使肿瘤患者体内的免疫平衡由免疫抑制状态向免疫活化状态转换。Treg表达细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4），能够抑制细胞特异性免疫应答。Treg也能抑制由CD8+淋巴细胞、CD4+ T辅助细胞和自然杀伤细胞介导的抗肿瘤免疫应答。因此清除肿瘤患者的 Treg，尤其是肿瘤微环境中的Treg，被认为是成功的抗肿瘤治疗的重要组成部分之一。一些研究发现在动物移植瘤模型中，节拍化疗能够通过减少Treg细胞数量和抑制Treg功能，增加抗肿瘤免疫反应。

口服化疗药物由于其方便服用，更适合作节拍化疗，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他滨和长春瑞滨。此外，因为需要长期给药，需要优选无累积毒性的化疗药物是。基础研究的结果显示，抗有丝分裂类药物，可以强效抑制微管动力学，且能在非常低的浓度下影响内皮细胞的功能，最适合用于节拍治疗。其中，代表性的药物为长春瑞滨。

相比于传统MDT方案，节拍化疗具有以下优势：第一，延长治疗时间的同时将不良事件风险最小化；第二，减少甚至可以避免使用生长因子；第三，通过以下作用机制，增强抗肿瘤作用：抗血管生成和靶向作用于正在生长的肿瘤脉管系统内皮细胞，抑制免疫调节细胞和减少治疗间期肿瘤细胞恢复时间。

讲者：北京世纪坛医院 孙路路教授

 孙教授主要介绍了口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗在晚期乳腺癌和NSCLC患者中的药代动力学和剂量测定：

 IA期研究，评估节拍口服长春瑞滨方案的可行性与安全性：研究入组了62例标准治疗后进展的晚期肿瘤患者，患者接受长春瑞滨单药治疗，起始剂量为20 mg,  按10 mg增量递增, 每周三次给药。药代动力学结果强烈支持节拍口服长春瑞滨方案成比例性剂效关系，不依据体表面积的固定剂量给药带来很大的变异性，鉴于抗肿瘤活性、缓解持续时间和微不足道的毒性：每周三次给药是最佳的节拍口服长春瑞滨方案。患者自用药第14天起达到稳态血药浓度，且在5个月的评估期内稳定，范围为0.5-1.5 ng/mL。疗效数据显示，患者自治疗开始后2-3个月出现缓解，治疗持续时间 13 - >48个月， 32%的患者在最短6个月获得疾病稳定。结合患者的药代动力学、疗效和安全性数据，研究推荐节拍长春瑞滨高达50mg剂量方案可行，具有持续抗肿瘤活性和微不足道的毒性。此外，探索性分析结果还显示，促进血管生成的循环内源因子基线水平低，尤其是IL8 和 FGF, 可预测长春瑞滨节拍治疗的临床获益。

 IB期研究，探索节拍口服给药后长春瑞滨稳态浓度和抗肿瘤疗效：研究入组了73例复发性转移性乳腺癌、前列腺癌或非小细胞肺癌患者，主要终点为至治疗失败时间（TTF），分别采用30mg，40mg和50mg，每周3次给药。结果显示，稳态血药浓度随给药剂量成比例增加，达到稳态浓度，且没有证据表明长春瑞滨剂量随时间变化蓄积。结合三个剂量组的疗效和安全性数据，研究推荐节拍口服长春瑞滨在高达50mg剂量(每周三次)时可安全给药，在这一剂量时抗肿瘤活性持久，且无明显毒性。

此外，一项研究还在NSCLC患者中评估了节拍口服长春瑞滨方案与靶向治疗厄洛替尼的药代动力学相互作用，结果显示，节拍口服长春瑞滨方案没有显著影响厄洛替尼的药代动力学参数。

讲者：浙江省肿瘤医院 王晓稼教授

 目前，节拍口服长春瑞滨方案在MBC患者中进行了多项研究，其中包括单药治疗和联合治疗，此外仍有多项临床试验正在进行中，值得期待。

1. 单药治疗

2010年发表在《Clinical Breast Cancer》的II期研究，在34例老年ABC患者一线治疗中评估了诺维本®软胶囊节拍化疗的疗效。入组患者的中位年龄为74岁（范围：70-84岁），均给予口服口服长春瑞滨70mg／m2治疗，每4周为一个周期，每周给药三次（周一，周三，周五），连用3周，停药1周，最多给药12周期。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。入组的患者均接受了至少3周期的治疗，均可以进行疗效评估。患者的ORR为38%，2例CR，11例PR；中位PFS为7.7m（95%CI：6.9-9.1）；中位OS为15.9m（95%CI：13.1-15.9）。患者的耐受性可，常见不良事件（AE）为脱发（79%）、中性粒细胞减低（47%）、恶心（41%）和贫血（29%）等，3度毒性反应发生率很低，无4度毒性反应发生。

2. 联合治疗

I -II期VICTOR-1研究：评估了长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗既往经治的局部晚期或转移性乳腺癌患者。研究入组了34例既往接受过蒽环和紫杉类药物治疗，或不适合蒽环紫杉类治疗的经治患者。患者接受口服长春瑞滨软胶囊40mg/d天，每周第1，3，5天用药；卡培他滨500mg，每天3次，连续服药；用药直至疾病进展。结果显示这一联合方案的耐受性非常好，仅1例患者出现3-4度的AE，临床获益率为58%，mPFS为18.5个月。

II期VICTOR-2研究：旨在评估长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究入组了HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，根据患者既往是否接受过挽救性化疗分为一线治疗组和二线治疗组。所有患者接受口服长春瑞滨软胶囊40mg/d，每周第1，3，5天服药，卡培他滨500mg，每天3次，连续服药；用药直至疾病进展。主要研究终点为24周的临床获益率（CBR）。研究共入组86例患者，其中65%的患者为HR+患者，35%为三阴性乳腺癌。在HR+患者中，接受联合节拍化疗方案的临床获益率为55.8%，其中一线治疗患者和二线治疗患者临床获益率分别为50%和60%。此外，联合方案的耐受性好，3度以上的AE发生率较低。这些结果表明节拍长春瑞滨+卡培他滨用于治疗ABC是一种可行的治疗方案。

 另一项II期研究评估了长春瑞滨软胶囊+环磷酰胺+卡培他滨（VEX）联合节拍化疗治疗ABC的疗效和安全性。其中，初治患者43例，经治患者65例（49%）。患者接受长春瑞滨软胶囊40mg，每周3次+环磷酰胺50mg，每天1次+卡培他滨 500mg，每天3次，直至疾病进展。结果显示，初治患者和经治患者的ORR分别为34.8%和35.4%；mPFS分别为25.1个月和11.2个月；2年生存率分别为91.2%和83.5%。初治患者的联合方案中位治疗持续时间为20个月，而既往治疗患者为10个月。7例初治患者接受联合方案治疗长达3年以上，化疗药物持续治疗时间越长，则生存期越长。联合治疗方案的耐受良好，无4级AE且在既往未治疗患者中未观察到脱发的发生。这一研究结果显示环磷酰胺、卡培他滨和长春瑞滨联合节拍化疗用于HR+ MBC 患者活性显著且耐受良好。

此外，尚有多项正在进行的临床研究在ABC患者中评估了节拍口服长春瑞滨方案的疗效和安全性，总结如下：

•  TEMPO-Breast 01研究: 节拍口服长春瑞滨 vs 长春瑞滨 MTD一线治疗HER2- 的MBC。研究计划在10个国家约50个研究中心开展，预计入组160例患者，随机分配接受口服长春瑞滨80mg/m2/周（首次剂量为60 mg/m2/周）或节拍口服长春瑞滨50mg，每周3次；直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为疾病控制率。

•  VICTOR-3研究：节拍口服长春瑞滨联合卡培他滨一线治疗TNBC。患者首先接受研究中选择的化疗方案治疗3-6个周期，评估疗效，如果患者出现疾病进展，则仅随访，如果患者取得CR/PR/SD，则随机分配至两组：节拍口服长春瑞滨40mg，每周3次+卡培他滨500mg，tid（n=69）或节拍口服长春瑞滨50mg，每周3次（n=69）。主要终点为 12周治疗后的疾病进展率。

•  METEORA研究：随机II期研究，每周节拍口服VEX或紫杉醇治疗ER+HER2-患者。ER+/HER2-的MBC患者，既往接受过接受一线化疗治疗(不超过2次针对MBC的内分泌治疗方案)，随机1:1分配接受患者接受长春瑞滨软胶囊40mg，每周3次+环磷酰胺50mg，每天1次+卡培他滨 500mg，每天3次或紫杉醇90mg/m2，d1，8，15天用药，q4w。研究计划入组160例患者。

•  MAVERICK研究：随机II期研究，节拍口服长春瑞滨维持治疗对比最佳支持治疗用于HR+ABC。入组一线接受以紫杉类药物为基础化疗的ABC患者，评估疾病稳定或以上的患者，随机2:1分配接受节拍口服长春瑞滨维持治疗（50mg，每周2次）或最佳支持治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性或研究者/患者决定停药。主要研究终点为PFS。

• VICTORIANE研究: 随机III期研究：AI +/- 节拍口服长春瑞滨一线治疗ER+ MBC。入组绝经后未经治疗的HR+/HER2–MBC，随机1:1分配接受来曲唑或阿拉曲唑，qd（A组）vs 长春瑞滨 50mg，q3w联合来曲唑或阿拉曲唑，qd（B组）。患者持续用药直至疾病进展或其他原因停药，28天为1个治疗周期。主要终点为研究者评估的PFS。

•  VENTANA研究：节拍口服长春瑞滨联合内分泌治疗ER+ HER2- 早期乳腺癌。入组初治HR+/HER2-，Luminal A/B型绝经前/绝经后cT1-3 cN0-1乳腺癌（N=60），分为3个治疗组：A组接受节拍口服长春瑞滨50mg，每周第1、3、5天服药，B组接受来曲唑2.5mg/天治疗，C组节拍口服长春瑞滨联合来曲唑治疗，持续时间3周，分别在新辅助治疗前后进行活检，检测患者的基因表达。

•  BC2研究：在中国患者中开展的临床研究，评估口服长春瑞滨节拍化疗用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的疗效和安全性。患者随机分组分别接受节拍口服长春瑞滨（50mg，每周3次）或口服长春瑞滨单药化疗80mg/m2，每周用药。计划入组172例患者，主要研究终点为两组患者治疗12周后的疾病控制率。

小结：节拍化疗用于ABC患者具活性并可控制疾病；节拍口服长春瑞滨(单药或联合)满足最佳治疗标准；低毒性负担支持节拍化疗使用数月(长于出现MTD的治疗时间)； 节拍化疗单药方案在所有患者中可能也具相同疗效；在乳腺癌的特殊情况下，节拍化疗的最佳联合方案、剂量和给药方案仍待定；节拍化疗用于三阴性乳腺癌患者具获益趋势。 

讲者：中国医学科学院肿瘤医院 胡兴胜教授

胡教授首先从口服长春瑞滨节拍化疗可用于治疗NSCLC的缘由谈起，根据在患者中进行的调查报告显示，在假设等效的情况下，患者偏好选择口服化疗而非静脉化疗。口服制剂可潜在减少近半数患者对化疗的担忧，此外，已知口服和静脉制剂存在活性重叠，且安全性良好。目前，节拍口服长春瑞滨已经在NSCLC患者中进行了多项研究。 

1. 单药治疗

II期MOVE研究，口服长春瑞滨节拍化疗一线治疗晚期NSCLC老年患者：试验入组了43名年龄大于70岁、ECOG PS评分 0-2分、未经化疗的进展期（IIIB-IV）NSCLC，接受节拍口服长春瑞滨治疗，每周3次（周一，周三，周五），每次固定剂量50mg，直至疾病进展、发生严重毒性或患者拒绝。主要研究终点为ORR、CBR（CR+PR+持续12周以上的SD）和安全性。患者的ORR为18.6%，其中共有7例PR和1例CR；CBR为58.1%，其中包括17例持续时间超过12周的SD。mPFS达到了5个月，mOS达到了9个月。绝大多数病人耐受良好，罕见严重不良反应。常见不良反应为贫血（44%）、疲劳（32.4%）和腹泻（10.5%），值得一提的是，3-4度毒性反应发生率几乎为零。

2. 联合治疗

长春瑞滨节拍化疗+顺铂用于晚期NSCLC一线化疗的II期研究：入组41例晚期NSCLC患者，给予节拍口服长春瑞滨60mg，每周3次+顺铂80 mg/m2，每3周1次。最多治疗4个周期，在4-6个周期化疗后允许长春瑞滨节拍化疗维持治疗，直至PD、不可耐受AE或患者要求停止。结果显示，患者的DCR为65.7%，mPFS为4.2个月，mOS为12个月，多数患者(77.1%)仅发生1-2级的AE。这一研究结果显示，长春瑞滨节拍化疗+顺铂是治疗局部晚期或转移性NSCLC有效的方案且具有可管理的安全性范围。

节拍口服长春瑞滨联合放疗(伴或不伴顺铂) 治疗III期NSCLC的活性：这是一项I-II期研究，I期研究中患者接受节拍口服长春瑞滨，每周3次(60–180 mg/周) 联合放疗；II期研究中患者接受节拍口服长春瑞滨，每周3次(60–180 mg/周) + 顺铂 80 mg/m2 每3周，联合放疗。I期和II期的放疗剂量为60 Gy, 每次2-Gy/d, 5天/周。I期研究入组了26例患者，mOS为32.8个月；II期研究入组了11例患者，mOS尚未达到。联合方案的耐受性好，接受长春瑞滨150mg/周±顺铂的两组各仅有1例发生4级发热性中性粒细胞减少。这一研究提示，长春瑞滨50mg每周3次联合顺铂80mg/m2每2周1次同步放疗显示了良好的临床活性和耐受性。 

此外，尚有多项正在进行的临床研究在NSCLC患者中评估了节拍口服长春瑞滨方案的疗效和安全性，总结如下：

•  TEMPO LUNG研究：口服长春瑞滨单药以2种不同给药方案治疗晚期NSCLC患者，计划入组160例不适合接受含铂化疗的晚期NSCLC患者，随机分配给予节拍口服长春瑞滨50mg，每周三次或“获批给药方案”: 口服长春瑞滨80mg/m² /周 (第1个周期为60 mg/m²)，直至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。主要研究终点为PFS。

•  MOON研究: 长春瑞滨节拍化疗用于老年(≥75岁)晚期NSCLC。入组患者随机分配至两个治疗组：A组接受诺维本 60 mg/m2 qw(第1周期), 之后根据血液学耐受度和研究者的决定给予 80 mg/m2 qw(后续周期)，直至疾病进展；B组患者接受节拍口服诺维本50 mg，每周3次治疗，直至疾病进展。

•  ONC-MANILA 研究：评估节拍口服长春瑞滨用于一线维持治疗。研究计划入组120例既往一线含铂化疗后疾病稳定的IIIB/IV期 NSCLC患者，随机分配接受节拍口服诺维本50 mg，每周3次治疗，直至疾病进展或最佳支持治疗。主要研究终点为PFS。

小结：一线长春瑞滨节拍化疗与长春瑞滨MTD疗效相似；节拍化疗对于那些适合单药化疗的患者以及用于维持治疗或同步放疗都是一种很好的选择；长春瑞滨节拍化疗在老年患者（PS差、有合并症）中也被证实有效；长春瑞滨节拍化疗在联合治疗方面也具有潜力。

本专场会议系统的总结了节拍化疗的作用机制，药代动力学和临床应用进展，深受与会医生的欢迎，大会现场座无虚席。大会最后，张力教授总结道，节拍化疗作为一类新兴化疗模式，在作用机制、耐受性和安全性上均优与传统化疗，目前已经在多项临床研究中显示出疗效良好且毒性降低。基于已有的研究证据显示，对于晚期乳腺癌/NSCLC患者、老年患者及有合并症的患者，节拍化疗是合理的一线及后线治疗选择。目前， 最常用的节拍化疗药物有长春瑞滨、卡培他滨和环磷酰胺。随着国家医保政策的覆盖，患者个人成本负担低，且能够实现较高的患者依从性和较低的医疗投入。目前，节拍化疗相关的多项临床研究正在开展，后续的应用空间广泛，基于其独特的作用机理，后续潜在的作用方式包括维持治疗，联合放疗和免疫治疗。