魏辉

主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心，主任医师，博士生导师
中华医学会血液学分会青年委员副主委，《中华血液学杂志》通讯编委
2000年毕业于中国医科大学，获得硕士学位
2006年毕业于中国协和医科大学，获得博士学位
2010年至2013年在美国国立卫生研究院从事博士后工作
主要从事白血病的基础和临床研究

初期BCL2抑制剂venetoclax（ABT-199）作为单药治疗AML的疗效并不理想。后期采取了联合治疗的策略，去年美国血液学年会（ASH）上报道了1期剂量爬坡和剂量扩展试验，BCL2抑制剂联合去甲基化药物或小剂量阿糖胞苷，缓解率可达60%或70%以上。老年AML患者一般化疗方案的缓解率在50%左右，相比之下，BCL2联合治疗的缓解率明显提高。今年ASCO会议上和本次EHA年会均报道了长期随访结果。

从目前的研究结果来看，BCL2抑制剂venetoclax联合去甲基化药物包括阿扎胞苷和地西他滨联合，缓解率70%以上。 

从长期生存的角度看，以前年龄大于60岁的老年AML患者的中位总生存通常不超过1年。该研究结果显示，venetoclax无论联合地西他滨或阿扎胞苷，患者的中位总生存均超过12个月，这是此次报道的一大亮点。

此次报道的另一亮点是，生存曲线图显示患者的生存期超过1年后进入了平台期，并未像之前报道的生存曲线一直下降。这就提示，1年后未再发生更多的死亡。这些结果表明，这部分患者存在治愈的可能。正如讲者所说，目前大约50%的患者可能被治愈，但目前该项研究的随访时间较短，未来需要更长时间的随访来证实这一结论。

在老年AML领域，除了前文所讲的BCL2抑制剂venetoclax。针对FLT3抑制剂，即去年上市的米哚妥林，今年EHA期间也有一些未公开报道的前期或内部报道。讲者的PPT或有讲者提到，目前有使用米哚妥林治疗老年AML患者。去年ASH会议上报道，米哚妥林在成人FLT3 ITD突变的AML中上，仅将治愈率提高7%。但在老年AML患者中，米哚妥林的治疗可使得FLT3 ITD突变患者的生存率接近成年FLT3 ITD突变患者。

正如前面提到的FLT3抑制剂米哚妥林以及BCL2抑制剂venetoclax等新药，未来老年AML的治疗会有一个突破性的进展。以往老年AML的治疗目标是提高生活质量，延长生存期。同成年AML，未来老年AML患者可能会以治愈为治疗目标。同时，未来这些药物尤其是BCL2抑制剂venetoclax将在成年AML治疗中提高疗效，发挥重要作用。

Venetoclax（VEN）是一种口服BCL-2抑制剂，和去甲基化药物联合应用有协同作用。

探索与去甲基化药物地西他滨（DEC）或阿扎胞苷（AZA）联合的VEN最佳剂量，并评估VEN联合DEC或AZA的疗效。 

该项开放、Ⅰb期临床试验（NCT02203773）评估了VEN联合DEC或AZA治疗老年（≥65岁）初治急性髓系白血病（AML）的疗效和安全性。DEC的给药方案为20 mg/m²/d 第1-5天，AZA的给药方案为75 mg/m²/d 第1-7天，每28天为一个疗程。在剂量爬升试验阶段，VEN的剂量为400mg/d，800mg/d或1200mg/d。在扩展试验阶段，VEN剂量为400mg/d或800mg/d。评估治疗后患者的完全缓解（CR）、血细胞不完全恢复的完全缓解（CRi）、总生存（OS）和不良反应（AEs）。

截至2017年7月7日，该研究共纳入145例患者，56%为男性，中位年龄为74（范围：65-86）岁。分别有60例、74例和11例患者接受VEN 400mg/d、800mg/d和1200mg/d治疗。主要的3级以上不良反应为粒细胞缺乏伴发热（43%）、血小板减少（23%）和中性粒细胞减少（16%）。肺炎和菌血症的发生率分别为18%和8%。以VEN 400mg治疗的患者中，CR+CRi率为73%（联合AZA组CR+CRi率为76%，联合DEC组CR+CRi率为71%）（表1）。在评估疾病时，以多色流式术进行微小残留病（MRD）检测。在达CR/CRi的97例患者中，有36例患者（37%）MRD阴性（＜10^-3）。中位随访时间为15.1月。

表1  患者的有效率、有效维持时间和总生存时间

初步结果显示VEN 400mg联合DEC或AZA治疗老年AML，患者耐受性良好，可获得深度、持续缓解。因此，VEN 400mg是联合去甲基化药物的最佳剂量。