CTLA-4和PD-1单抗的联合应用，可以通过不同、互为补充的作用机理来增强T细胞的抗肿瘤活性，两药联合在黑色素瘤中显示出非常卓越的疗效。目前，nivolumab和Iplimumab的联合治疗方案已获得美国和欧盟的批准，用于转移性黑色素瘤治疗。

CheckMate 012研究旨在评估nivolumab（N）联合Ipilimumab（I）用于初治晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。入组患者接受N＋I联合方案（随机分配到以下给药方案N3mg／kg, Q2w +I 1 mg／kg, Q12w或N3 mg／kg, Q2w +I 1 mg／kg，Q6w）。主要研究终点：药物安全性和耐受性，次要研究终点ORR和24周的PFS率。探索性终点包括OS和根据肿瘤PD-L1表达水平评估疗效。2016 ASCO大会公布了该研究的初步结果。研究共入组77例患者，N + I Q12w组38例，N + I Q6w组39例。两组3-4度治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率分别为37%和33%；因TRAEs导致的治疗中断比例分别为11%和13％，无药物相关性死亡。两组的ORR分别为47%和39%；中位疗效持续时间尚未达到。患者的疗效与PD-L1表达水平呈正相关。初步研究结果显示联合方案显示出有前景的疗效，后续研究将进一步评估N3 Q2w＋I1 Q6w方案的疗效和安全性，III期临床试验CheckMate 227也将采用这一联合方案。

2017年ASCO会议上进一步更新了随访结果。N + I Q12w组和N + I Q6w组分别有42%和31%发生3-4度的TRAEs，两组分别有18%的患者因为任意级别的TRAEs终止治疗。N+I Q12W组，最常见的任意级别的TRAEs为瘙痒（发生率为26%）和腹泻（发生率为21%）；而N + I Q6w组最常见的任意级别的TRAEs分别为疲劳（发生率为26%）和腹泻（发生率为23%），未报道治疗相关的死亡。此外，随着PD-L1表达水平的增加，N+I的疗效也逐步提高，总结见下图。但在PD-L1表达<1%的患者中，同样观察到疗效获益。共6 例患者取得CR（8%），其中3 例CRs患者PD-L1表达<1%。

图：N+I的疗效与PD-L1表达的关系

此外，2年随访数据显示，N+I联合方案显示出长期生存获益趋势，且OS和PFS也与PD-L1表达水平呈正相关。总体人群中（N=77），1年OS率和2年OS率分别为76%和49%；在PD-L1>=1%的患者中（N=47），1年OS率和2年OS率分别为87%和58%；在PD-L1>=50%的患者中（N=13），1年OS率和2年OS率分别为100%和62%。总体人群中（N=77），6个月PFS率，1年PFS率和2年PFS率分别为56%，43%和29%；在PD-L1>=1%的患者中（N=47），6个月PFS率，1年PFS率和2年PFS率分别为72%，53%和38%；在PD-L1>=50%的患者中（N=13），6个月PFS率，1年PFS率和2年PFS率分别为100%，64%和54%。

III期CheckMate 227研究旨在探索nivolumab联合ipilimumab对比含铂双药化疗用于晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。早在今年2月份，百时美施贵宝公司官方宣布，在肿瘤突变负荷（TMB）高的NSCLC患者中，无论PD-L1表达状态，nivolumab联合ipilimumab对比化疗用于一线治疗，取得显著更长的PFS。TMB采用Foundation Medicine的FoundationOne CDx进行检测，定义为TMB≥10 mut/mb。CheckMate 227研究是免疫联合方案用于晚期NSCLC一线治疗的第一个III期研究，期待AACR大会的详细报道。