临床需要挖掘更多与胶质瘤疗效和预后相关的分子标志物

胶质瘤是成人和孩子最常见且高致死率的恶性脑肿瘤，依据2007年WHO分类标准，胶质瘤在组织学上可分为以下几个亚型：星形细胞瘤、少突星形细胞瘤（OA）和少突神经胶质瘤（ODG），并分为四级（I ~ IV）。其中，级别I/II被认定为低级别胶质瘤，而级别III/IV被认定为高级别胶质瘤，级别越高，其肿瘤恶性程度越高。

利用基因突变检测等分析方法，我们已经知道胶质瘤的IDH和MGMT等分子特征与较好的预后相关。结合组织学和分子特征，2016年的WHO标准增加了IDH突变型和1p/19q缺失型的胶质瘤分类，提升了诊断的客观准确性、疗效和预后效果。

但这些单碱基突变在临床应用中发挥作用仍然有限。比如，IDH1/2突变仅存在于5%的初始胶质母细胞瘤（GBM）中，临床需要挖掘更多与胶质瘤疗效和预后相关的分子标志物。现在，同时测量数千个基因表达的技术已经非常成熟，利用生物信息分析工具，可从这些基因表达数据中分析出胶质瘤的特征基因，其中包含一些与预后相关的基因集，依据这些基因集对胶质瘤进行重新分类，能帮助更好地理解胶质瘤发病机理，并在未来能更好地应用于临床。

基于其分子特征，高级别胶质瘤（high-grade gliomas , HGGs）可被分为三个亚型：神经型（PN）、间叶细胞型（Mes）和增殖型（Prolif），TCGA数据库则胶质母细胞瘤分为四个亚型：PN、Mes、神经中枢型和经典型。从临床上来说，PN亚型的患者对放化疗更不敏感，但相比PN亚型，Mes亚型的患者临床获益更差，且这类患者初诊年纪更大，肿瘤坏死比例更高。

TGFBI可作为间叶细胞型胶质瘤的标记基因

TGFBI是一类细胞外基质蛋白，共有17个外显子，由683个氨基酸组成，包含4个结构同源域和一个RGD元件。相比正常脑组织，在胶质母细胞瘤中，TGFBI显著上调。此外，肾透明细胞癌中TGFBI的高表达与更多肿瘤坏死、更大的肿瘤组织、更高级别的肿瘤比例以及更低的存活率相关。基于前人的发现，研究人员推测TGFBI的表达与胶质瘤分级的发病机理相关，且TGFBI可能是Mes亚型胶质瘤的分子标记。

研究者通过生物信息学分析了从GEO、TCGA数据库的基因表达数据，证实了TGFBI的高表达确与胶质瘤分级的发病机理有相关，不同级别胶质瘤的TGFBI表达量有统计学差异（见下图）。

此外，研究者还发现有TGFBI高表达的III级胶质瘤患者存活率会比较差。更重要的是，TGFBI表达量也许与胶质瘤一些经典的分子特征有关，比如IDH突变，TP53突变，EGFR突变等等。

利用GBM数据库和来自TCGA数据库的RNA-seq数据，揭示TGFBI的表达量在Mes亚型胶质瘤中要显著高于PN，经典型或神经型胶质瘤。但是，各亚型胶质瘤中的GAPDH表达却并无显著差异（见下图）。这说明，TGFBI可作为Mes亚型胶质瘤（即间叶细胞型胶质瘤）的标记基因。

研究展望

肿瘤的分子特征对预示胶质瘤的预后效果有着重要作用，如携带有IDH突变的患者如果同时携带ATRX基因缺失，将获得更长时间的生存期，但正如上文指出，目前临床已经获悉的能够指导胶质瘤治疗或提示预后的分子标志物仍然有限。

近年来，多项基于标记性基因的研究为胶质瘤发展出了新的分类标准，我们相信，随着揭示胶质瘤的肿瘤发生、发展机制研究的深入和WHO等分类标准的扩充，临床将能更好地预测胶质瘤患者的预后，为他们的实质性获益带来更大的可能性。