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PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂在实体瘤中的应用

NO.5

2021-10-19   来源 : VIP说

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作为肿瘤领域最热的两大靶点,PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂(ICIs)的问世已经改变了多个瘤种的治疗方式。目前PARP抑制剂在具有BRCA突变的一系列瘤种以及具有同源重组修复缺陷(HRD)的BRCA阴性癌症(例如卵巢癌,乳腺癌或前列腺癌)中广泛应用。

抗PD1 / PD-L1和抗CTLA-4等免疫检查点抑制剂也已在黑色素瘤、肺癌、肝癌、肾癌、头颈鳞癌等多个癌种中广泛获批,但两者都不可避免的会发生原发性或获得性抵抗导致肿瘤逃逸。

研究发现PARP抑制剂介导的未修复DNA损伤通过一系列分子和细胞机制调节肿瘤免疫微环境,例如增加基因组不稳定性、免疫途径激活和癌细胞PD-L1表达,可能会促进肿瘤对ICIs的反应,提示两者联合可能产生协同效应。

最近期刊《cancers》(IF=6.1)上发表了篇综述,总结了PARP抑制剂联合ICIs的基础生物学和转化生物学特征,详细说明了PARP抑制剂联合ICIs的临床前结果和正在进行的临床试验的早期数据,并讨论了联合的局限性和未来发展方向。

下面我们来简要介绍下:



PARP抑制剂和DNA损伤




PARP抑制剂在DNA损伤修复应答的作用


DNA 损伤修复(DDR)机制是维持DNA基因组稳定性的重要因素,可以纠正DNA复制、重组等过程中产生的错误。DNA损伤途径主要包括DNA单链断裂修复(DNA single-strand break repair,SSBR)途径和DNA 双链断裂修复(DNA double-strand break repair,DSBR)途径。

  • SSBR途径包括:碱基切除修复(base excision repair,BER)、核苷酸切除修复(NER)和错配修复(MMR)。

  • DSBR途径包括:同源重组修复(Homologous recombinationrepair,HR)和非同源末端链接修复(non-homologousend joining repair,NHEJ)。


PARP即poly(ADP-ribose) polymerase聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,是应激条件下DNA修复(单链修复)密切相关的一种酶。

DNA损伤断裂时会激活PARP,它作为DNA损伤的一种分子感受器,具有识别、结合到DNA断裂位置的功能,进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用,参与DNA的修复过程,对于细胞的稳定和存活非常重要,PARP失去酶活力会加速细胞的不稳定。

PARP抑制剂不仅在BER介导的SSBR途径,在其他DDR通路也都发挥着作用。

PARP抑制剂合成致死效应


PARP抑制剂的作用机制:PARP抑制剂主要通过破坏PARP酶的活性(或催化抑制作用)并干扰单链断裂(SSB)的BER途径;PARP抑制剂还通过抑制自身多聚ADP核糖基化而导致PARP蛋白在DNA上的捕获。

当细胞内 PARP 被抑制时会引起其内部大量 SSBs 不能及时修复而堆积,未被修复的 SSBs 会引发到达此处的复制叉的崩解并由此产生大量的DSBs,这些有着很强细胞毒性的 DSBs 在正常细胞内可以通过由BRCA1 及 BRCA2 等因子共同参与介导的同源重组修复(HRR)进行及时准确地修复。

而在 BRCA1/2 缺陷细胞内,由于没有 HRR 这一重要途径代偿,DSBs无法修复,或者最多由保真度低的 NHEJ 修复,细胞死亡概率增加,这便是所谓的“合成致死”(syntheticlethality),就是两种非致死性突变中任何一种单独存在时不影响细胞活力,但是两种突变同时存在时可导致细胞死亡。所以PARP抑制剂可以诱导携带BRCA 胚系突变的肿瘤细胞死亡。

此外研究还发现,PARP 抑制剂对 PARP 还有诱捕作用(PARP trapping),PARP 抑制剂与 PARP 竞争性结合后,会导致与受损 DNA结合的 PARP 困在 DNA 上无法脱离,同时直接造成其他 DNA 修复蛋白无法结合,最终导致 DNA 断裂无法修复,甚至从单链断裂变成双链断裂,导致细胞死亡。

越来越多的临床研究表明PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的卵巢癌患者,铂敏感的卵巢癌患者也可从中获益,其机制可能就是与PARP抑制剂的捕获作用有关。



PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂机制




PARP抑制剂对癌细胞的生物学作用包括:
(a)PARP抑制剂会阻碍DNA修复,从而导致肿瘤细胞产生DSB和灾难性不可修复DNA损伤,增加新生抗原负荷和肿瘤突变负荷(TMB);
(b)PARP抑制剂诱导的DSB在肿瘤细胞中产生双链DNA(dsDNA)片段,该片段通过环状GMP-AMP合酶(cGAS)结合导致刺激物或干扰素基因(STING)活化并产生I型干扰素 (IFN)反应。这将上调趋化因子CCL5和CXCL10导致T细胞募集;
(c)通过STING途径上调PD-L1导致T细胞衰竭。


(d)PARP抑制剂可以重塑肿瘤免疫微环境


除了通过调节表型和胞内通路改变肿瘤细胞的固有免疫原性,DNA损伤和DDR缺陷也可在微环境水平上改变肿瘤的外在免疫原性,通过一系列分子机制促进炎症反应和TH1免疫反应,导致外源性肿瘤抑制。

尽管DNA损伤具有促进肿瘤免疫消除的能力,但维持低水平的DNA损伤仍会继续促进炎症信号传导,从而刺激抑制性免疫细胞浸润,如髓样抑制细胞(MDSC)或肿瘤相关巨噬细胞(TAM),它们通过自由基释放进一步促进DNA损伤,这个转化可促进慢性炎症、免疫抑制和癌症进展。

PARP抑制剂可能使长期低水平DNA损伤转变成更重要的TH1免疫反应,并产生更易感的肿瘤微环境。

PARP抑制剂单一治疗方法克服可能有些难,DDR与免疫反应之间的相互作用为ICIs和PARP抑制剂联合治疗提供了基础,因此靶向HRD或在HR正常肿瘤中诱导“ BRCAness”状态的ICIs联合PARP抑制剂是一种激动人心的策略,特别是因为这些药物具有独特的,且几乎不重叠的毒性。




PARP抑制剂联合ICIs的研究数据汇总




临床前研究


评估PARP抑制剂 veliparib与抗PD1 / PD-L1结合的第一项临床前研究是在BRCA1缺陷型BR5小鼠卵巢癌模型中,但令人失望的是未观察到T细胞活性显著增强,并且存活率没有改善。然而最近更多研究有着与之相反的结果。

在针对乳腺癌细胞系和异种移植模型进行的临床前研究中,PARP抑制剂 olaparib能显著上调PD-L1表达不依赖于cGAS-STING-IFN途径,并通过减弱PBMC杀伤活性来降低抗肿瘤免疫力。在EMT6同基因鼠模型中的进一步研究表明,与任一单药疗法相比,olaparib与抗PD-L1联合使用具有更强的抗肿瘤作用和更高的TIL浸润。

在另一个患有BRCA1缺陷型卵巢肿瘤的小鼠模型中,抗PD1单药治疗没有显着效果,而PARP抑制剂单药治疗延迟了肿瘤进展,而联合治疗显着减慢了肿瘤的生长并延长了生存时间。

最近的一份报告表明,PARP抑制剂 niraparib和抗PD-1的共同给药可增强免疫能力良好的BRCA和BRCA缺陷模型(包括乳腺癌,肺鳞状细胞癌,结肠腺癌,膀胱癌和肉瘤)中免疫细胞向肿瘤微环境的浸润并增强协同抗肿瘤活性。上述临床前数据显然支持PARP抑制剂和ICIs的结合。

临床研究


基于前期令人鼓舞的临床前研究,PARP抑制剂联合ICIs在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌(SCLC)、泌尿肿瘤、胃癌及其他实体瘤中都进行了初步临床研究探索。

在转移性去势抵抗性前列腺癌研究(NCT02484404)中, Durvalumab+olaparib在8/17(47%)患者中可以诱导PSA反应(减少≥50%)。

具有DDR突变的患者比没有的表现出更大的益处(DDR缺陷与DDR完整的12个月无进展生存率分别为83.3%和36.4%,p =0.031),表明DDR缺乏可作为预测反应的生物标志物。

在铂耐药复发的卵巢癌研究(NCT02484404)中,durvalumab和olaparib具有临床活性,而与BRCA突变状态无关。有趣的是,对配对治疗前和治疗中组织活检和后来复发性卵巢癌队列中收集的血液样本进行相关分析,发现治疗增强了IFN-γ和CXCL9 / CXCL10的表达、系统性IFN-γ/TNF-α的产生和TILs,创造了更免疫刺激性的环境。

PARP能够上调PD-L1的表达,并可能进一步增强与癌症相关的免疫抑制。在olaparib联合durvalumab治疗SCLC的研究(NCT02484404)中,纳入了20例复发性SCLC患者,研究结果显示完全缓解率达到了10.5%,临床获益率达到了21.1%,PD-L1单抗与PARP抑制剂联合治疗值得期待。

目前PARP抑制剂和Durvalumab已经有30多项临床试验在进行当中。比较有代表性的就是Durvalumab+olaparib的MEDIOLA篮子试验,也是报告了较多结果的试验。

开始于2016年的MEDIOLA试验(NCT02734004)主要针对小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌患者,但由于考虑到BRCA1/2突变情况,以及其他同源重组修复(HRR)相关基因突变的问题,入组的患者被细分为了10个不同队列,评估了奥拉帕利和durvalumab无化学联合用药在实体瘤患者中的疗效和安全性。

  • 在对gBRCAm铂敏感复发卵巢癌中,该组合的客观缓解率(ORR)达63%,12周疾病控制率(DCR)为81%。

  • 在gBRCAm HER2阴性转移性乳腺癌中,12周DCR为80%,28周DCR为50%,ORR为63%,中位PFS为9.2个月,中位OS达21.5个月。此外,没有先行化疗的患者比起先有两次化疗的患者具有更高的ORR和更长的OS(ORR分别为78% vs 50%,OS为21.3 vs. 16.9个月)。

  • 在铂耐药复发的胃癌中,ORR为10%,而12周DCR为26%。



Ⅱ期TOPACIO试验(NCT02657889)已证明niraparib联合pembrolizumab对铂耐药的卵巢癌和三阴性乳腺癌患者具有临床获益;但对BRCA突变患者仅在乳腺癌队列中的有着更高的缓解率(BRCAm vs  BRCAt分别为47%和11%),而卵巢癌队列未达到主要终点。

百济神州的PARP抑制剂Pamiparib联合替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤的Ⅰa/b研究中ORR达20%(NCT02660034)。同样在晚期实体瘤中,正在进行中的avelumab联合talazoparib的Ⅰa/b期JAVELIN PARP Medley研究(NCT03330405)初步也显现出的抗肿瘤活性和可控的安全性。

2020 ASCO-GU上的Ⅱ期NEODURVARIB研究(NCT03534492)显示durvalumab联合olaparib在可切除的肌层浸润性膀胱癌术前新辅助研究中病理完全缓解率pCR可达44.5%,展现出较好疗效。

除了Pamiparib联合替雷利珠单抗组合(观察到免疫相关性肝炎的发生率增加)外,所有组合的耐受性均良好,毒性与单药治疗安全性一致。还有更多的PARP抑制剂联合ICIs的临床试验正在进行中,这也将有助于破译两者联合的确切机制。


正在进行的PARP抑制剂联合ICIs研究




下表汇总了5种PARP抑制剂Olaparib、Niraparib、Veliparib、Rucaparib和Pamiparib分别联合PD-1/PD-L1抑制剂的在clinical trial上注册过的正在进行中的临床研究,仅供参考。


2020 ASCO上公布了几个联合组合的临床研究的最新结果:
KEYLYNK-009研究对晚期三阴性乳腺癌患者,在帕博利珠单抗+化疗一线治疗后的维持阶段,是使用帕博利珠单抗联合奥拉帕利还是化疗进行了探索。

本研究分为II期(n=317)与III期(n=615),患者帕博利珠单抗+卡铂+吉西他滨诱导化疗(4-6周期)后,再按1:1分组应用帕博利珠单抗联合奥拉帕利或者化疗进行维持治疗,主要终点为PFS和OS,次要终点为BRCA突变人群的PFS和OS,以及患者生存质量及安全性,目前该研究仍在入组中。


KEYLYNK-007研究则对奥拉帕利联合帕博利珠单抗后线治疗HRRm或HRD的实体瘤患者开展了II期、多中心、非随机化、开放性研究,共纳入约300例HRRm或HRD患者,予以奥拉帕利联合帕博利珠单抗方案,直至进展或患者不耐受,主要研究终点为 ORR,次要研究中终点包括DOR、PFS及安全性。该研究在入组中,值得期待。


KEYLYNK-006是一项正在进行的III期临床研究旨在探讨在KEYNOTE-189初始治疗模式后维持阶段的治疗方案。试验组为pembrolizumab联合PRAP抑制剂olaparib,对照组为pembrolizumab和培美曲塞,主要研究终点是PFS和OS。



小结




尽管临床前和临床研究表明在不同类型的肿瘤中PARP抑制剂联合ICIs具有一定抗肿瘤反应,但结果总体是令人失望的,这些组合用药相比单独用药并未显着改善抗肿瘤的疗效,说明PARP抑制剂和ICIs的联合还缺乏一些协同作用,还需要进一步的探索发现最可能从联合策略中受益的目标人群。

尽管具有BRCA1 / 2突变或HRD的肿瘤更可能受益于PARP抑制剂和ICIs,但在HR正常人群中仍有未满足的医学需求,因此,评估PARP抑制剂是否可以在临床环境中使这些肿瘤对ICIs敏感是很重要的。

此外获取同期肿瘤组织和匹配的血液样本,整合相关精确医学,能更好的了解肿瘤的关键作用机理和耐药途径,并探寻新的预测反应的biomarker。尽管目前的重点是将PARP抑制剂与抗PD1 / PD-L1或抗CTLA-4结合使用,但其他靶向DDR途径及有前景的免疫疗法也正在开发中。
参考文献
1.  Peyraud F,Italiano A. Combined PARP Inhibition and Immune Checkpoint Therapy in SolidTumors. Cancers (Basel). 2020;12(6):1502. Published 2020 Jun 9.doi:10.3390/cancers12061502.

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