Danny Rischin

教授

Peter MacCallum
癌症中心肿瘤内科主任
JCO副主编

人类乳头状瘤病毒（HPV）相关口咽癌（OPC）是美国和澳大利亚最常见的头颈部鳞状细胞癌。相较于HPV(-) OPC，HPV（+）OPC具有明显不同的特征，包括更高的发病率、更好的生存率与局部控制率、更好的社会经济学地位、与吸烟及喝酒的相关性更低。

同期放化疗联合治疗虽然是局部晚期OPC的标准疗法，但对于具有良好预后的HPV（+）OPC患者而言其治疗强度可能过大。此外，同期放化疗所致的急性与晚期毒性也会对OPC患者的生活质量和功能结局产生不良的影响。因此，我们的研究旨在寻找具有良好预后的HPV（+）OPC患者以作为“减强度试验”的受试人群。Ang等研究者基于HPV感染状态、吸烟情况、T分期及N分期将OPC患者分类成低、中、高危组。O’Sullivan等研究者制定了对于HPV（+）OPC患者的“国际OPC合作网络分期（ICON-S）”，该分期显示出优于传统TNM分期的高效性。以上两项研究都能筛选出HPV（+）OPC的低危人群，而这些患者适用于更加保守的减强度治疗策略，比如单纯手术、诱导化疗后低剂量放疗、放疗伴或不伴低强度化疗/西妥昔单抗/免疫调定点抑制剂等等。我们利用Peter Mac 癌症中心的研究队列对上述危险度模型进行了验证，ICON-S分期具有最佳的危险度分辨能力，其次是Ang危险评分，最次是第七版TNM分期。

HPV（+）OPC患者依照预后不同而进行的精确分层及治疗有赖于一些免疫相关的生物标记（如p16）。为了寻找并阐明这些生物标记物，Peter Mac 癌症中心实施了免疫学相关的探究性研究。这些研究着眼于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的CD8染色以及肿瘤细胞的PD-L1染色。肿瘤基质细胞中的CD8（+）TILs≥ 30%与更高的总生存期相关。对于HPV（+）OPC人群及其所有ICON-S分期亚组，免疫细胞PD-L1（+）≥ 5%与更高的总生存期相关；且该相关性只在肿瘤上皮细胞中发现，而在肿瘤基质细胞及肿瘤周围免疫细胞中未发现。我们的研究确认了上皮细胞的PD-L1染色与肿瘤细胞（通过p16识别）的PD-L1染色具有显著的差异。大多数PD-L1（+）免疫细胞为CD8（-）的TILs。而一部分PD-L1（+）免疫细胞为CD8（+）的TILs，并很可能表达为其他免疫细胞类型。

这些研究发现有助于选择具有良好预后的HPV（+）OPC患者，并以此为“减强度试验”的提供受试人群。而HPV（+）OPC的免疫分型分析可以帮助筛选该类型OPC患者。

英文原文：

Human papilloma virus associated oropharyngeal cancer – defining favourable prognostic groups and better treatment strategies

Danny Rischin
Director, Department of Medical Oncology
Peter MacCallum Cancer Centre

Human papilloma virus (HPV) associated oropharyngeal cancer (OPC) is the most common head and neck squamous cell carcinoma in the U.S. and Australia. HPV(+) OPC has distinct characteristics compared with HPV(-) OPC, including an increasing incidence, improved survival and locoregional control, higher socioeconomic status and lower associations with alcohol/tobacco consumption.

Although concomitant chemoradiation is the standard of care for locoregionally advanced OPC, it may be more intensive than required for the subgroup of HPV(+) OPC patients with good prognosis. Besides, high levels of acute and late toxicity of the standard chemoradiation have adverse effects on quality of life and functional outcomes of OPC patients. Therefore, it is worthy of investigation to identify the HPV(+) OPC patients with an excellent prognosis that may be candidates for de-intensification trials. Ang et al. classified OPC patients as having a low, intermediate, or high risk of death based on HPV status, pack-years of tobacco smoking, and T&N stage. O’Sullivan et al. developed the ICON-S Stage Classification for HPV(+) OPC, which showed better efficacy than the traditional TNM stage system. Low risk groups as defined by Ang et al. and ICON-S stage are suitable for more conservative de-intensification strategies, such as surgery alone, induction chemotherapy followed by reduced dose radiation, radiation with or without less intensive chemotherapy/cetuximab/immune checkpoint inhibitor. In the validation based on the Peter Mac cohort, ICON-S stage had the best ability of discrimination, followed by the Ang risk score, and finally the 7th edition TNM staging system.

An immunoprofiling study from the Peter Mac Cancer Center was performed to identify and characterise immune biomarkers (e.g., p16) that accurately prognostically stratify populations of HPV(+) OPC patients in order to accurately guide treatment. Further investigation focused on the tumor infiltrating lymphocytes (TIL) CD8 staining and the tumor cell PD-L1 staining. CD8(+) TILs in stromal/tumoural ≥ 30% is associated with better overall survival (OS). PD-L1(+) ≥ 5% in tumoural/intraepithelial immune cell, but not tumoural, stromal or peritumoural immune cells, is associated with an improved OS for HPV(+) OPC and all their ICON-S stage subgroups. Our study confirmed that PD-L1 intra-epithelial immune cell staining was distinct from PD-L1 tumour (as identified by p16) staining. A proportion of the PD-L1(+) immune cells was CD8(+) TILs – but the majority was CD8(-) – and was likely to represent other immune cell populations.

These findings help to select the best prognosis HPV(+) OPC patients and hence the candidates for de-intensification strategies. Immunophenotyping of HPV(+) OPC may assist in identifying patients with an excellent prognosis for novel de-intensification trials.