医微客 - 【NEJM】渐进性胶质母细胞瘤：洛莫司汀+贝伐单抗并不优于洛莫司汀单药

【NEJM】渐进性胶质母细胞瘤：洛莫司汀+贝伐单抗并不优于洛莫司汀单药

临床医学

1970-01-01

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编译：陶白

来源：肿瘤资讯

渐进性胶质母细胞瘤患者还没有明确的标准治疗方法。基于非对照数据，贝伐单抗获准用于此类患者的治疗。一项Ⅱ期试验显示，将贝伐单抗加入到洛莫司汀中，或可改善总生存期。然而，事实真如所料吗？德国海德堡大学和德国癌症研究中心Wolfgang Wick博士将贝伐单抗+洛莫司汀与洛莫司汀单一治疗进行了比较，研究发现，联合治疗并未显示出比单一治疗更好的生存获益，反而带来毒性反应的增加。结果发表在近日的新英格兰医学杂志上。

背景和目的：

渐进性胶质母细胞瘤患者还没有明确的标准治疗方法。既往研究表明，在渐进性胶质母细胞瘤中，贝伐单抗（一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体）是安全的，并会产生应答，减少糖皮质激素的使用，增加无进展生存期。除了BELOB试验，其他支持贝伐单抗与洛莫司汀联用的对照数据缺乏。

EORTC（欧洲癌症研究和治疗组织）26101 Ⅱ期试验评估了贝伐单抗和洛莫司汀的最有效的治疗顺序。但是，EORTC试验的Ⅱ期终点还未进行过评估，此研究是试验的Ⅲ期数据的最终分析，旨在调查贝伐单抗+洛莫司汀vs洛莫司汀单一治疗的有效性和安全性。

方法：

研究设计：

此随机Ⅲ期试验比较了标准放化疗后胶质母细胞瘤首次进展的患者接受洛莫司汀单一治疗（单一组）vs洛莫司汀+贝伐单抗（联合组）。首要终点为总生存期，其定义为自随机分组到死亡的时间。次要终点包括无进展生存期、无进展和总生存期的界标分析、毒性反应（根据4.0版不良事件常用术语标准确定）、应答率、无神经功能恶化生存期（定义为自随机分组到神经功能恶化或死亡的时间）、无临床恶化或神经功能恶化生存期、糖皮质激素的使用、健康相关生活质量、神经认知功能恶化症状的发生、预测因素的评估。

入组标准：

组织学证实为胶质母细胞瘤，放化疗的末次放疗后至少3个月首次进展。排除标准为，接受了抗血管生成治疗。如果组织学证实为复发，那么允许立体定向放射治疗或近距离放射治疗的剂量不超过65Gy。

治疗方案：

单一组洛莫司汀的剂量为110 mg/m2体表面积，每6周一次（最高剂量200 mg）。联合组的洛莫司汀剂量为90 mg/m2体表面积，每6周一次（最高剂量160 mg），贝伐单抗剂量为10 mg/kg体重，每2周一次。联合组如果在第一周期未发生超过1级的血液学毒性反应，则第二周期将洛莫司汀的剂量增加至110 mg/m2体表面积（最高剂量200 mg）。研究者评估了O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子的甲基化状态，于基线和每12周评估了健康相关生活质量和神经认知功能。

结果：

患者特征：

总共随机分组了437例患者，其中单一组149例，联合组288例。患者来自于8个国家的38个医疗机构。组间患者特征被很好的平衡。437例患者中，367例（84.0%）具有分子生物学信息。

治疗情况和不良事件：

单一组患者接受了中位1个周期的洛莫司汀（范围，1~8），联合组接受了中位3个周期的洛莫司汀（范围，1~8）和3个周期的贝伐单抗（范围，1~16）。停止治疗的主要原因为疾病进展，其中单一组120例（83.3%）停用洛莫司汀，联合组186例（70.5%）停用洛莫司汀，208例（78.8%）停用贝伐单抗。

单一组和联合组分别有38.1%和63.6%的患者发生了3~5级不良事件。特殊感兴趣的3~5级不良事件为肺栓塞、动脉性高血压、血液学毒性反应。单一组1例患者死于肺部感染，与肿瘤无关。联合组发生了5例死亡，其中2例死于心肌梗死，1例死于大肠穿孔，1例死于脓毒症，1例死于颅内出血。

有效性终点：

在329例总生存事件（75.3%）中，联合组未显示出生存优势：联合组和单一组的中位总生存期分别为9.1个月（95% CI。8.1~10.1）和8.6个月（7.6~10.4）（死亡的风险比，0.95；95% CI，0.74~1.21；P= 0.65）。联合组比单一组的无进展生存期长2.7个月，分别为4.2个月（3.7~4.3）和1.5个月（1.5~2.5）（疾病进展或死亡的风险比，0.49；95% CI，0.39~0.61；P<0.001）。

亚组分析显示，未从贝伐单抗中获得特别的获益，男性患者的获益最少。单一组和联合组分别有19例（13.9%；95% CI，8.6~20.8）和108例患者（41.5；35.5~47.8）发生客观应答，分别有1例和5例患者完全应答。

两组糖皮质激素的使用量相等，并且使用者和未使用者的人数几乎相等。基线未接受糖皮质激素的222例患者中（单一组78例，联合组44例），86例（各自组分别为30例（38.5%）和56例（38.9%））在治疗期间开始使用糖皮质激素。联合组（中位8.3个月；95% CI，6.8~未达到）和单一组（8.6个月；4.5~12.7）糖皮质激素开始使用前的时间无显著性差异（P= 0.33）。

健康相关生活质量：

92.0%的患者具有基线健康相关生活质量的数据，36周时该比例降到66.3%，限制了进一步分析。在预先选定的量表中，两组无显著性组间差异，但是联合组比单一组的社会功能量表的评分低（平均66 vs 81；P= 0.001），该差异为临床重要的。单一组和联合组社会功能量表的基线评分分别为66和71，联合组的患者表现出稳定的社会功能，单一组的患者表现出社会功能改善。两组在健康相关生活质量自基线到12和24周的平均改变上无显著性差异，但是36周时，联合组比单一组的总体健康状态和社会功能评分低（总体健康状态的平均改变，-5.6 vs 4.6；社会功能的平均改变，-1.1 vs 9.3）。

神经认知结局：

基线时，神经认知功能评估的依从率为94.5%，36周随访时为61.4%。两组基线和随访期的神经认知功能评分无显著性差异。

MGMT状态：

124例患者（45.9%）MGMT启动子高度甲基化。在整个人群中，MGMT启动子甲基化具有预测预后的作用，未甲基化启动子患者的中位无进展生存期为2.8个月（95% CI，2.6~2.9），甲基化启动子患者为5.7个月（4.4~6.9）。与MGMT未甲基化相比，MGMT甲基化患者疾病进展或死亡的风险比为0.37（95% CI，0.29~0.49）。MGMT状态不能预测联合组的有效性结局。

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