同步放化疗是目前局部晚期NSCLC的标准治疗方案，中位PFS时间为8~10个月，5年生存率约为15%。PACIFIC研究显示，在同步放化疗的基础上进行PD-L1抗体的巩固治疗，PFS达到16.8个月，结果令人鼓舞。总体而言，PACIFIC研究完成了三个重大突破：

突破一：将免疫治疗用作巩固治疗。既往针对经过同步放化疗后达到SD以上疗效的III期不可手术切除的NSCLC患者，要么选择化疗作为巩固治疗，要么选择观察和等待。本研究是首次选择免疫治疗作为巩固治疗的临床研究。因此，PACIFIC研究拓宽了免疫治疗在NSCLC患者中的应用范围。

突破二：第一项非IV期NSCLC的III期临床试验获取成功。近年来的免疫治疗研究主要集中在IV期NSCLC患者的人群（包括单药治疗或联合治疗）。PACIFIC研究首次将免疫治疗引入非IV期NSCLC人群。尽管有众多的免疫治疗作为新辅助治疗和辅助治疗的临床试验在进行之中，但数据仍未成熟。因此，免疫治疗未来有望覆盖不同分期、不同阶段的NSCLC选择性人群。

突破三：单药免疫治疗带来PFS最大幅度提升。在晚期NSCLC的一线单药免疫治疗中，KEYNOTE-024研究中的Pembrolizumab可将PFS提升4.3个月（依据PD-L1表达水平分层）；CheckMate 026研究中的Nivolumab可将PFS提升5.5个月（依据TMB水平分层）；在一线联合治疗中，KEYNOTE-021G研究证实Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC，可将患者PFS延长11.9个月。而本研究仅采用Durvalumab单药，就将局部晚期NSCLC的PFS延长了11.2个月，实在难能可贵。

尽管PACIFIC研究带来了鼓舞人心的结果，但也存在的三点疑问值得我们关注和思考。

疑问1：历史数据显示III期不可切除的NSCLC患者经过同步放化疗后PFS为8~10个月，为何在PACIFIC研究中对照组PFS仅为5.6个月？

PACIFIC研究的分组是在同步放化疗后6周开始的，如果加上临床试验研究中的随机化时间6周，因而PACIFIC研究中对照组PFS的时间与历史数据相当。

疑问2：PACIFIC研究中免疫巩固治疗的ORR为28.4%，对照组为16%，为何ORR的提高不是很显著？ 

PACIFIC研究中的免疫巩固治疗入组的人群是在同步放化疗达到SD以上疗效的患者。近年来的研究已证明，免疫效应是放疗控制肿瘤的机制之一。从这一“放射--免疫”机制的角度来分析，免疫巩固治疗与同步放化疗受益人群方面具有交叉，因而更重要的是体现在延长患者的免疫反应时间，即PFS。

疑问3：PACIFIC研究中OS是否会有差别？  

目前III期不可切除的NSCLC经过同步放化疗后的中位OS为20个月，我们可以推测PACIFIC研究的OS应该会是阳性结果，原因有以下几点：（1）免疫巩固治疗组显示PFS大幅度提升，以往不管在一线、二线治疗人群，众多临床试验都支持免疫治疗PFS可转化为OS的延长；（2）START研究中，不可手术的III期NSCLC同步放化疗后达到SD的患者采用MUC-1多肽免疫治疗作为巩固治疗可明显延长患者OS（30.8个月比20.6个月）；（3）已有回顾性临床研究显示，前期接受过放疗的患者使用Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的平均OS达到11.6月，显著高于前期未接受过放疗的患者（5.3个月）；（4）已有回顾性研究显示，免疫治疗可改善肿瘤微环境，因而免疫治疗后出现耐药的患者可能具有更好的化疗反应性。

此外，PACIFIC研究还给我们带来三点启示。

启示1：免疫表型具有可塑性。放疗不仅可以通过杀伤肿瘤细胞暴露肿瘤抗原，还可增强抗原递呈的活化和成熟，进而激发T细胞免疫效应。因而PACIFC研究中的同步放化疗方案可将部分“免疫荒漠型”患者转化为“免疫炎症型”，从而提高免疫治疗反应人群。

启示2：临床实践规范在免疫治疗时代的挑战。在肿瘤临床治疗实践中，患者在经过标准治疗后通常会选择观察和等待，待出现进展后再接受其它治疗。这是目前的临床实践规范。事实上，经过放疗或化疗后取得治疗效果的患者由于在治疗过程中出现了肿瘤细胞杀伤导致的抗原暴露、免疫抑制细胞的清除，更适合免疫治疗的效应发挥。未来，是否可考虑将免疫治疗应用在维持治疗阶段，值得进一步探讨。

启示3：针对中国人群的类似研究设计需要改变。在PACIFIC研究中，纳入的患者均是高加索人群。PACIFIC研究试验组和安慰剂组EGFR突变人群只有29例和14例，绝大部分纳入的患者是EGFR野生型。众所周知，高加索非鳞NSCLC人群和中国人群在驱动基因方面是有差异。如果将大量EGFR突变的人群也进行同步放化疗+巩固免疫治疗，结果会是一样吗？ 所以，我们不可照搬PACIFIC研究的数据用于国人的治疗。