原标题：平台型临床试验 Platform Trials

随着肿瘤精准治疗的不断发展，新的靶向治疗药物层出不穷，急需提高临床研究的效率。也是在这样的背景下出现了创新的伞式研究（Umbrella Trials）和篮式研究（Basket Trials）。

伞式研究简单的说就是一个肿瘤疾病根据突变的不同选择不同的治疗方案，篮式研究就是不同类型的肿瘤因为有相同的突变靶点，而选用同一个试验药物。它们有个共同的特点就是使用一个master protocol。除了伞式研究和篮式研究外，还有一种使用master protocol的创新研究模式，叫平台型临床研究。平台型临床研究也是同病异治，与伞式临床研究类似，但又有不同。如果比喻研究是一辆车，研究的药物是车上的乘客，那么伞式和篮式研究就是一个规定了起点和终点的专车，车上的乘客是固定；而平台型研究就是像一个没有终点的公共汽车，车上的乘客可以下车，下车后空出来的位子又可以给新的乘客上车。

下图展示了一个可能的平台型研究的设计方案：

注释：上图描绘了随时间推移的平台型试验方案，而不是单个患者的流向。平台试验是随着时间的推移而进行的，没有固定的停止日期，主研究方案控制添加和删除分组。在试验开始时，对进入的患者进行生物标志物A和B的筛查，并根据结果分配给三个亚组之一。Biomarker A阳性患者被随机分入三个治疗arm之一，其中2个是研究药物组，一个是标准治疗组。当研究用药物1符合成功标准时，该arm的患者就停止治疗，经过进一步研究，药物1最终取代了先前的标准治疗作为标准治疗对照组。当研究药物1退出，研究药物5加入时，在该生物标志物A亚组中开始随机分配患者至研究用药物5组，并共享具有相似生物标志物特征的同一对照组。研究药物2组完成了计划的入组并停止。当研究药物3似乎不太可能提供益处时，停止患者进入生物标志物B亚组。到那时，新的生物标志物B阳性患者被分配到生物标志物阴性亚组。当新的生物标志物测定法和研究性靶向药物都可用于试验时，将建立生物标志物C亚组。此时，对患者进行生物标志物A和C的筛查，然后将其分配到适当的亚组。这里举例的统计方法包括随机分配，共享对照组以及分析成功或失败的可能性而提前停药。其他类型的自适应设计也是可以的，包括自适应随机化，以及使用其他标准来决策早期停止。例如，如果某个生物标志物亚组仅包含一个治疗组，则在超过指定反应率阈值后尽早停止。

举个栗子（I-SPY 2）

SPY 2（Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular Analysis 2）研究, 是目前正在运行的一个乳腺癌新辅助治疗平台型研究，主要探索不同的生物标志物及对应的试验药物的有效性。

患者根据HER2的检测结果进行分组，然后进行随机进入治疗组。一共有5个试验药物组和1个对照组，研究使用病理完全缓解率作为主要终点。设计如下图所示

I-SPY 2研究创新性点包括：

• ž反应率适应性随机方法（有效率高的治疗组将获得更多的随机患者）
• ž共享标准治疗对照组
• ž贝叶斯决策法（如果研究预测试验药物在随后的300例的3期临床研究中成功的概率≥85%, 试验药物就从平台上撤下，进入3期临床研究；如果3期成功概率小于10%，也将停止研究）
• ž采用动态调整更新，增加或者删除治疗药物组

截至2017年共有9个机构的12种治疗方案在这个平台进行临床研究，其中5个治疗方案进入后期的临床试验中，包括2个新的治疗药物。详细的I-SPY2 研究介绍可访问 https://www.ispytrials.org/i-spy-platform/i-spy2

I-SPY 2平台型研究中检验的的治疗方案如下

平台型临床试验的优点

• ž平台型研究由于共同的患者筛选平台，可以提高患者和资源的使用效率。常规研究中，如果一个患者没有通过试验的筛选，也往往会错过其他的临床研究入组。使用平台型研究可以降低筛选失败率，提高筛选的质量，缩短入组时间。
• ž统一的研究委员会，数据监管委员会，研究中心和一致的随机中心，数据管理，中心实验室和操作标准，有助于提高临床研究的质量和标准及一致性。缩短研究前期的准备时间。
• 简化多次的研究申请递交和伦理批准。
• ž适应性研究设计，包括适应性随机分组，可以提高早期研究中的发现有效治疗方法的成功率。
• 分享对照组，节约资源。
• 探索性的进行组件的间接比较，包括与既往历史组中的数据进行比较。

平台型临床试验的注意点

• ž主研究方案尽量兼顾各个研究亚组中的相同元素，包括访视计划，图像方案等等。
• ž由于在一个方案下要解决多个问题，主研究方案要考虑创新设计，既要严谨，又要保证一定的灵活性，比如I-SPY2中采用适应性随机和贝叶斯统计决策方法，而不是传统的统计检验设计。这也会导致方案撰写的困难和讨论的时间增加。
• ž对于适应性设计，要求可以实时的访问研究的数据和结果进行调整，这对研究的数据传输和管理的要求较高。
• ž由于涉及的利益方增加，前期的计划和协调需要更多的时间和资源。
• 由于平台型研究往往持续很长时间，随着时间变化，治疗指南也会发生改变，这就需要及时对主研究方案进行更新来进行调整。

随着近几年中国创新药物研发的迅猛增加，在中国境内由政府，研究机构和制药企业来建立平台研究的意义重大，一方面可以进一步加速新药的转化，提高患者和资源的使用效率；另一方面也有助于提高临床研究的质量和一致性，让真正的有效新药早日服务于患者。

Reference：

1. Barker, A. D., et al. (2009). "I-SPY 2: an adaptive breast cancer trial design in the setting of neoadjuvant chemotherapy." Clin Pharmacol Ther 86(1): 97-100.

2. Das, S. and A. W. Lo (2017). "Re-inventing drug development: A case study of the I-SPY 2 breast cancer clinical trials program." Contemp Clin Trials 62: 168-174.

3. Harrington, D. and G. Parmigiani (2016). "I-SPY 2--A Glimpse of the Future of Phase 2 Drug Development?" N Engl J Med 375(1): 7-9.

4. Woodcock, J. and L. M. LaVange (2017). "Master Protocols to Study Multiple Therapies, Multiple Diseases, or Both." N Engl J Med 377(1): 62-70.

5. https://www.ispytrials.org/i-spy-platform/i-spy2

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