原标题：没有比较，就没有伤害|浅谈临床研究药物的比较

随着药物研发的快速发展，新药不断的出现，临床上可以选择的治疗手段和药物也不断的丰富。但同时也给我们提出了新的问题，如何在这些“相似”的药物中做出最佳的选择。然而现有的临床证据中，很难找到新药之间的相互头对头直接的对比研究证据。比如在肿瘤领域最火热的免疫治疗，中国市场上已经有了8个产品（批准的适应症有所不同），但是目前还没有一个相互间的头对头研究告诉我们哪个才是最强的抗PD1产品。从商业角度来说，药厂都会避免在同类产品中去做头对头的直接对比研究，除非对方已经是标准治疗，而且自认为胜算很大。但是临床的问题还是要回答，到底是选A还是B，毕竟只能选一个。

比较两种药物的有效性和安全性的方法有直接比较和间接比较：

直接比较就是常说的头对头研究（H2H）：就是一个临床研究中A药一组，B药一组，患者随机分配A药或者B药，得出优效或者非劣效的比较结果；另一种直接比较，叫Naive direct comparison(NDC),就是直接直接把A研究中的A药组的数据和B研究中B药组的数据，直接进行比较（没有统计学假设和检验）。这种比较是不科学的，所以也叫naive的直接比较，应该被审慎对待，尽量避免。

间接比较的方法包括以下4种：

1.Adjusted indirect comparison (AIC)

这种比较方法，是通过在A研究中A vs C与B研究中B vs C来进行统计调整后的间接比较A vs B。打个比方：A，B，C是3个羽毛球选手，A和C打过比赛，B和C也打过比赛，但是A和B没有打过比赛，那么A和B谁厉害呢，可以通过2场比赛的结果进行间接比较得出A和B水平的高低。

2.Multiple adjusted indirect comparisons(MAC)

这种比较的关系就更加的远了。中间的又多了一个甚至更多的药物，这样的比较的不确定性大大增加。

3.Mixed treatment comparison(MTC)

这种比较方法其实是结合了方法AIC和H2H研究。既考虑的间接研究比较的结果，又纳入了直接研究比较的结果，进行更全面的分析。下面的这个图更加的直观：

4.Marching adjusted indirect comparison(MAIC)

这种间接比较的方法看到的比较少。它考虑到不同研究中入组患者的差异，使用一个研究中的IPD（individual patient data）个体患者的数据与另外一个研究中的整体样本基线进行匹配，然后再进行比较。这种方法必须要获得一个药物研究中每个具体患者的数据（往往是作者自己做的研究，或者是对方愿意开放原始数据给你）。

不论哪种间接比较，首要的前提条件是纳入比较的研究之间具有相似性和一致性。这里的相似性和一致性指的是研究的设计（前瞻还是回顾，随机双盲还是开放标签），研究纳入的人群（年龄，人种，基线的水平），评价的方法和时间间隔。这种一致性非常的重要，如果不去看不同研究的的设计和入组人群，简单比较研究的结果，不论用上述的那种方法，都一样会“too young, too naive”。然而，在一项针对已发表的间接比较研究的分析发现，50%左右的系统性综述对于纳入比较的研究的相似性和一致性没有做分析说明。

除了入排标准，方案设计等因素外，研究执行质量，流程控制对研究结果的影响也是非常关键的，但是这些问题是从文献中无从获知的。因此，囫囵吞枣的把几个研究放在一起meta一下得出的结论是非常可怕的。你可以想象一下，把一个发表在新英格兰医学杂志的研究和一个很一般的杂志的研究混在一起进行分析比较，前者的内心是多么的憋屈。

举个naive直接比较的栗子，在国内马上要上市的BTK抑制剂中，对于复发套细胞淋巴瘤有多个2期的单臂研究。如果单看CR的数值，泽布替尼的206研究的CR要远远好于其他BTK抑制剂，甚至比自己的003研究的CR值高了3.5倍。但是仔细把几个研究的患者基线进行分析后就会发现，在重要的年龄，高危人群，前线治疗次数以及评价标准上几个研究都会有非常多的不同。所以这样naive的比较是需要避免的。

临床研究是受太多因素影响，我们能把控和比较的都是水面上的冰山，还有更多水面以下我们看不到的混杂因素，而随机双盲就是为了均衡这些看不到的混杂因素的影响。个人认为从证据可信度来看，严谨的H2H RCT>MTC>AIC>MAIC。尽量避免naive的头对头直接对比，如果实在没有其他数据可以比较的情况下使用，也要明白这种比较的局限性，谨慎的分析结论。

有选择，就会有比较，有比较，就会有伤害，如果没有科学的比较，伤害就会更大。

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