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医学科研丨复旦大学Science发表“世界级”成果!

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2021-04-19       百度浏览

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最近,复旦大学以2篇Nature当选“月度之星”。而刚刚进入4月,这所顶尖大学就又有好消息传来!

以人类为代表的高等生物,进化出复杂的基因表达调控机制,以适应对复杂生长发育过程的需要。转录起始过程发生在几万种不同基因的高度多样化的启动子区。它们是怎么调控转录起始过程的呢?这个问题一直是生命科学的重大前沿课题。


SCI期刊


复旦大学生物医学研究院徐彦辉课题组对这一议题进行了长期研究,并于4月1日在Science上在线发表了研究长文《结构研究揭示转录前起始复合物识别启动子及动态组装机制》(Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters”)。

这篇论文并非偶然,徐彦辉课题组已在基因转录调控领域深耕多年,去年11月发表了1篇Science,今年3月,他们又发表了1篇Cell Research长文。下面我们一起看看这项最新成果吧~

85%以上基因转录起始如何发生

为实现复杂的基因表达调控,人体细胞中进化出以RNA聚合酶II(Pol II,以下简称聚合酶)为核心的转录前起始复合物(preinitiation complex,PIC),识别几乎所有编码基因和大部分非编码基因的启动子区,响应各种转录调控信号,起始基因转录。

目前的分子生物学教科书中对转录起始模型是TBP特异性识别并弯曲含有TATA box的启动子(TATA box promoter),招募聚合酶并组装PIC启动转录。然而,有超过85%的人类基因启动子不含有TATA box,称为TATA-less启动子,并且几乎所有的基因转录过程都需要完整TFIID复合物,其功能并不能够被TBP所替代。


TFIID复合物


因此,尽管已有大量基于TBP的PIC复合物结构研究,包含TFIID的完整PIC是如何在不同类型启动子上进行组装的,一直没有得到阐明。对于超过85%以上基因,转录起始是如何发生的,是转录领域长期未能解决的难题。

PIC识别启动子+完成多步组装

该项研究首次阐释了包含TFIID的完整转录前起始复合物(PIC)结构,揭示了PIC如何识别不同类型启动子并完成多步组装的完整动态过程。

团队经过多年努力,利用冷冻电镜方法,解析了PIC组装过程中所有关键组装步骤和状态的复合物结构。为研究PIC对各种不同类型启动子的识别,研究人员在涵盖所有类型的启动子(三种)上,组装PIC复合物并进行了结构分析。25个复合物结构提供了PIC组装的不同阶段,不同功能状态,不同启动子类型的全覆盖结构信息。


PIC动态组装的模式图

▲PIC动态组装的模式图


研究分析发现:
1. TFIID含有多个DNA结合区,具有较高的序列包容度,可识别各种不同类型的基因启动子。

2. 针对不同类型启动子,PIC通过两种方式将启动子推动至聚合酶催化中心上方准备转录,提出“双路径启动子推动”模型(two-track promoter deposition)。

3. 处于Drive构象的完整PIC,为转录起始做好了两方面准备。这一发现还从分子层面颠覆了对TBP只结合TATA box的传统看法,很好解释了PIC组装和基因转录为何可发生在几乎所有基因的启动子上。

该项工作是近年来转录领域的重要突破在分子水平上展示了高度动态的转录起始过程,为后续研究基因表达调控奠定了理论基础。

论文链接:10.1126/science.aba8490

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