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不同ICI药物的不良反应存在差异吗?

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2021-10-20 来源 : VIP说

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目前ICI药物广泛应用于各种实体瘤，相关的不良反应(irAEs)在临床实践中也备受关注。化疗作为肿瘤治疗的常见用药，在长期的临床使用中，其毒性已被清晰的认识。

相较而言，ICI药物所致免疫相关不良事件在涉及器官、发病模式、严重程度等方面都是独特的。目前大量的随机对照试验概述了免疫相关不良事件的大致情况，包括皮肤、胃肠、肺、肝脏和内分泌毒性等。

不同的ICI药物(PD-1/PD-L1/CTLA-4等)之间的不良反应是否存在着差异？对此，发表在“The BMJ”(IF:30.223) 的文章“Comparative safety of immune checkpointinhibitors in cancer: systematic review and network meta-analysis”给予了解答。

文章系统检索电子数据库(PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science)，纳入2007年1月至2018年2月间发表的相关英文研究，共36个头对头的II/III期随机对照研究(n=15370)，包括有: nivolumab(n=2733), pembrolizumab(n=2014), ipilimumab(n=2113)，tremelimumab(n=325), atezolizumab(n=1210)，常规治疗(n=139)(化疗、靶向治疗和它们的组合)，双免药物(n=407)及单免联合常规治疗(n=5139)等。

系统分析了不同的免疫检查点抑制剂及组合之间的毒性概况、毒性谱和安全性排名。接下来，让我们仔细解读该文章。

不同剂量之间安全性的差异

首先，前端剂量的网络荟萃分析显示除ipilimumab 10mg/kg Q3W组的3/4级不良事件的风险高于3mg/kg Q3W组(OR3.08,95%Cl1.52~6.32)，其他ICI药物在不同剂量时的安全性均相当。这是基于药物的网络荟萃分析的前提。

不同ICI药物之间安全性的差异

如下图，meta分析显示:atezolimab/nivolumab在1-5级不良事件的风险上优于ipilimumab、tremelimumab、双免药物、免疫联合常规治疗以及常规治疗；在3/4级不良反应中，atezolimab/nivolumab相较也是更安全的；单免药物安全性优于双免联合及常规治疗；而常规治疗安全性优于单免联合常规治疗。

包含纳入网络荟萃分析组和验证组的数据统计显示，atezolimab、nivolumab、pembrolizumab和ipilimumab的1-5级不良事件汇集发生率分别为66.4%、71.8%、75.1%和86.8%。atezolimab、nivolumab、pembrolizumab和Ipilimumab的3/4级不良事件汇集发生率分别为15.1%、14.1%、19.8%和28.6%。值得注意的是，由于只有一项研究可用，因此不适用收集tremelimumab治疗相关不良事件的发生率。

不同ICI药物安全性的排名如下: atezolimab在1-5级不良事件的安全性排名中是最好的，其次是nivolumab、pembrolizumab、ipilimumab和常规治疗、双免药物，单免联合常规治疗，最后是tremelimumab。在3/4级不良事件中，安全等级从高到低排名如下: atezolizumab、nivolumab、pembrolizumab、ipilimumab、常规治疗、tremelimumab、单免联合常规治疗及双免治疗。

不同ICI药物的毒谱分布差异

基于具体的不良反应症状的亚组分析发现，在ICI的五种药物中，atezolimab引起甲状腺功能减退、恶心和呕吐的风险最高。tremelimumab是引起皮疹、腹泻和疲劳的风险最高,pembrolizumab引起的主要不良事件是关节痛、肺炎和肝毒性。

nivolumab和ipilimumab的毒性结果没有重叠，nivolumab主要引起内分泌中毒，而ipilimumab主要引起皮肤、胃肠和肾脏的毒性。综合评估下来，nivolumab因其狭窄而温和的毒性谱被列为最安全的选择。

ICI药物在不同瘤种的安全性差异

如下图所示，A图和B图分别是不同ICI药物在NSCLC和恶性黑色素瘤亚组的安全性概况。在NSCLC中，nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab与联合治疗及常规治疗相比，其发生1-5级、3/4级不良事件的风险较低;在恶性黑色素瘤中，1-5级、3/4级不良反应发生风险对比，nivolumab和pembrolizumab安全性优于双免及单免联合常规治疗，而常规治疗安全性优则于单免联合常规治疗。

值得注意的是，对于黑色素瘤，ipilimumab比常规疗法更不安全，1-5级和3/4级不良事件的风险增加。

总结

1. 除ipilimumab10mg/kg Q3W被证实有更严重的3/4级不良反应外，其他ICI药物不同剂量之间的不良反应发生率是大致相当的。

2. atezolimab/nivolumab相较而言，1-5级不良反应发生率和3/4级不良反应发生率均较低，单免药物安全性优于双免、单疫联合常规治疗及常规治疗；而常规治疗安全性优于单免联合常规治疗。

3. 不同ICI药物的毒谱分布存在差异，atezolizumab(甲状腺功能减退、恶心和呕吐)、nivolumab(内分泌毒性)、pembrolizumab(关节痛、肺炎和肝脏毒性)、ipilimumab(皮肤、胃肠道和肾脏毒性)和tremelimumab(皮疹、腹泻和疲劳)。

4. 不同ICI药物在不同类型肿瘤中的不良反应发生率也存在差异。

ICI药物通过不同的免疫机制发挥作用，不应被视为一个整体，其不良反应也存在差异。此荟萃分析纳入的研究均为高级别的II/III期头对头临床研究，避免了潜在的偏倚和混淆效应，整体数据可靠性较高，希望能帮助临床医生在实践过程中更好的管理免疫治疗相关的不良反应，制定ICI药物处方，优化未来的实验设计。

参考文献

1. Xu C，Chen YP，Du XJ，et al.Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in cancer: systematic reviewand network meta-analysis. Bmj，2018，363：k4226.