肺癌是世界范围内发病率和死亡率都比较高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的75%。大部分的NSCLC患者都携带EGFR敏感突变如19del和L858R，对EGFR-TKI有比较高的响应率达到70%-80%。EGFR 20号外显子插入（Ex20ins）突变，约占EGFR突变的4%~12%，此类患者使用传统的一二代EGFR-TKI和化疗的疗效均不理想，导致预后比较差。此外，HER2的Ex20ins在NSCLC中也占到大约2%-4%，这部分患者对EGFR/HER2-TKI同样治疗效果有限。到目前为止，还没有EGFR-TKIs被批准用于EGFR/HER2 Ex20ins突变的患者。因此，确定这部分患者的临床特征和新的治疗方法是至关重要的。
免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1单抗已经为非小细胞肺癌带来了前所未有的持久临床效益，但是对于携带可作用的驱动基因突变的患者其响应率仍比较低。对于Ex20ins突变患者，PD-1/PD-L1抑制剂响应的潜在机制仍不清楚。近期国内一项回顾性研究发现，EGFR 20外显子突变NSCLC患者有更高的PD-L1表达，能够从PD-1/PD-L1免疫治疗中获益。该研究回顾性分析了2016年4月到2018年9月，浙江省肿瘤医院的1270例NSCLC患者，其中35例携带EGFR Ex20ins，21例携带HER2 Ex20ins。通过免疫组化（IHC）进行PD-L1表达分析，使用22C3抗体，定义≥1%的肿瘤细胞膜染色为PD-L1表达阳性。同时检测淋巴细胞CD4、CD8染色，按阳性细胞占所有有核细胞的比例，<10%为阴性，或≥10%为阳性。基因组分析，共有31例患者（20例EGFR突变，11例HER2突变）接受全面的基因组分析（GCP），使用324基因的大panel检测确定基因状态。1270例患者中，504例（39.7%）有EGFR突变，总计35例为EGFR Ex20ins，21例携带HER2 Ex20ins。携带EGFR/HER2 20外显子插入突变的患者临床特征如table1所示，中位年龄56岁， 57.1%为女性， 71.4%的患者年龄＜65岁，32.1%为目前或以前的吸烟者， 85.7%诊断IV期， 46.4%有家族，50.0%以前接受过TKIs治疗， 89.3%以前接受过化疗， 53.6%接受过三线或以上治疗，91.1%的患者PS评分为0-1。患者临床特征没有差异。
GCP结果显示，A767_V769dup变体为最常见的EGFR 20外显子插入类型，大约占到了25%。此外，EGFR Ex20ins患者还有共同突变，包括TP53 (45%)，PIK3CA (20%)，CDKN2A (10%)和EGFR 扩增 (20%)。Figure1a展示了EGFR Ex20ins突变的类型，Fig 1b表明了共同突变患者中EGFR Ex20ins的分布。HER2 20外显子插入突变中，A775_G776insYVMA变体是最常见的亚型，占到了HER2突变的80.9%。最常见的共突变为TP53 和PIK3CA。EGFR/HER2 Ex20ins患者的平均TMB为3.3个突变/Mb。8例患者（25.8%）的TMB高于5个突变/Mb。进一步的多变量分析表明TMB是一个独立的预后因子（p=0.025，table2）。
EGFR Ex20ins 患者有更高的表达，PD-L1是独立预后因子
携带EGFR Ex20ins 的NSCLC患者48.6% (17/35) PD-L1表达为阳性，显著高于HER2突变的患者(48.6% vs. 19.0%，P = 0.027)。然而CD4+或CD8+TILs分布两组中是相似的(P = 0.672, P = 0.888, Table 1)。
在EGFR和HER2 Ex20ins患者中，PD-L1阳性亚组的中位OS要显著低于PD-L1阴性的亚组(12.0 月vs. 28.6 月, P = 0.001, Fig 3)。PD-L1被确定是一个独立的预测因子(HR = 6.21, 95% CI: 1.05–8.22,P = 0.045, Table 2)。不管是CD4+TILs还是CD8+TILs在Ex20ins患者中都没表现出预测价值 (P = 0.503,P = 0.095, respectively; Fig 3)。此外，在EGFR和HER2 20外显子插入突变患者中，PD-L1表达和TILs浸润两者之间没有相关性(P = 0.888, P = 0.672, respectively)。EGFR Ex20ins和HER2 Ex20ins 两者中位OS和PFS无差异
EGFR或HER2 20外显子突变的全部人群，中位OS为23.3个月(95% CI: 18.1–28.2)。在EGFR Ex20ins和HER2 Ex20ins 患者中没有生存差异(23.3个月 vs 35.0 个月, P = 0.168, Fig 4a)，一半的患者先前接受过EGFR-TKI治疗。特别的是，15例（42.9%）携带EGFR Ex20ins的患者接受靶向治疗（吉非替尼、埃克替尼或阿法替尼），其ORR为13.3%。61.9%的HER2突变患者接受吡咯替尼或阿法替尼，ORR为11.1%。两组的中位PFS是相似的(2.6个月vs. 1.0 个月; P = 0.989, Fig 4b)。尽管TKIs疗效比较差，其中有1例携带HER2 Ex20ins的患者对吡咯替尼有一个PR响应，PFS为9.0个月。除此之外，大部分患者接受(N = 40)卡铂或顺铂/培美曲塞治疗，ORR为30%。疾病进展之后接受多西他赛治疗，其ORR为10%。化疗的疗效在Ex20ins突变人群和野生型人群中是相似的。EGFREx20ins突变患者对PD-1/PD-L1抑制剂有更高的响应率
为了评估基于免疫微环境状态，对PD-1/PD-L1抑制剂的临床响应，共有15例接受免疫治疗的患者纳入，包括9例EGFR Ex20ins，6例HER2 Ex20ins。在EGFREx20ins突变中，ORR为22.2%（2/9），1例患者为SD，PFS达到10.0个月。对于HER2 Ex20ins突变接受PD-1抑制剂治疗的患者，ORR为0.0%（0/6）。值得注意的是，1例患者经历了疾病的超进展（HPD），并且合并了严重的间质性肺炎，导致患者死亡。所有接受免疫治疗的患者其PFS和相关CT影响如Fig5所示。该研究证实了携带EGFR或HER2 Ex20ins的NSCLC有相似的基因组特征和独特的免疫微环境特征。EGFR Ex20ins的患者与HER2 Ex20ins的相比有更高的PD-L1表达，这可能解释两种突变患者对PD-1/PD-L1抑制剂的不同响应。所以对于携带EGFR Ex20ins的患者，由于其较高的PD-L1表达，这部分患者可能从免疫治疗中获益。对于HER2 Ex20ins突变的患者，PD-1/PD-L1抑制剂疗效有限，这些患者可能从新的治疗策略如poziotinib 或 pyrotinib中获益。
参考文献
1.Chen K, Pan G, Cheng G, et al.Immune microenvironment features and efficacy of PD-1/PD-L1 blockade innon-small cell lung cancer patients with EGFR or HER2 exon 20 insertions[published online ahead of print, 2020 Nov 18]. Thorac Cancer. 2020.
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