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中国人群中免疫检查点抑制剂相关不良反应发生的现状

不良反应

2021-11-03   来源 : VIP说

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癌症已经成为21世纪全球疾病死亡重要原因和提高预期寿命的主要障碍。PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂(ICI)已经成为癌症治疗的重要里程碑。目前,ICI单药或联合化疗已成为多种恶性肿瘤的一线或二线标准疗法。
 
ICI疗效显著,持续治疗使小部分癌症成为“慢性疾病”,但免疫相关的不良事件(irAEs)不容忽视,如心肌炎、肺炎这样的irAEs临床表现并不明显,但却是致命的。故而,了解这些不良事件是ICI临床应用的关键。
 
目前针对中国人群免疫治疗相关的安全性数据报导非常少,最近发表在Scientific Reports杂志的一篇研究“Landscape of immune checkpoint inhibitor‑relatedadverse events in Chinese population”报道了相关数据。该研究对已经发表的文献进行了回顾分析,报道了以中国队列为主的irAEs概况,帮助临床医生了解和改进irAEs的全程管理。
 

研究方法



研究通过系统检索电子数据库(PubMed、Web of Science、Embase),纳入截止2019年9月22日之前发表的ICI相关临床研究,共计13项(n=1063)
  • 包括pembrolizumab(n=27)、nivolumab(n=382)、camrelizumab(n = 343)、toripalimab(n=145)、tislelizumab (n = 70)、sintilimab(n=96)

  • ICI单药治疗922 (86.7%),接受ICI 联合治疗(联合化疗或抗血管生成药物)141 (13.3%)

  • 包含3个国际临床研究,但仅有一个III期研究(Checkmate-078,nivolumab)

  • 半数以上的研究来源于鼻咽癌或经典型霍奇金淋巴瘤。

 
 

研究结果


 

TRAEs和irAEs整体发生率分析


TRAEs和irAEs以1-2级为主,全部级别、1-2级、3-5级TRAEs和irAEs的发生率分别为84.1%、63.3%、20.9%和43.3%、40.0%、3.0%。


 

反应性毛细血管瘤是最常见的不良反应

  • 全部级别、1-2级、3-5级TRAEs中最常见的不良反应分别为反应性毛细血管瘤(64.3%)、反应性毛细血管瘤(64.3%)和白细胞减少症(4.4%);

  • 全部级别、1-2级、3-5级irAEs中最常见的不良反应分别为反应性毛细血管瘤(64.3%)、反应性毛细血管瘤(64.3%)和肺炎(2.0%)。


 

ICI联合治疗vs. ICI单药治疗的TRAEs和irAEs发生率的比较


ICI联合治疗较单药治疗血液毒性发生率更高。
  • ICI联合治疗组血液毒性发生率最高,贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率分别为62.2%、69.5%和64.9%。

  • 在整个队列和ICI单药治疗组反应性毛细血管瘤在全部级别不良反应事件中发生率均为最高,分别为64.3%和69.3%。



ICI联合治疗相较单药治疗的1-2级TRAEs和irAEs发生率增高
  • ICI联合治疗组相较单药组1-2级皮疹、甲状腺功能衰退、甲状腺机能亢进、心肌炎、高血糖症、淀粉酶/脂肪酶升高、天门冬氨酸升高(AST)升高、丙氨酸转氨酶(ALT)升高、高肌酸发生率显著增高。



除血液毒性外,ICI单药治疗和联合治疗3-5级TRAEs和irAEs发生率相当,均小于5%。


不同ICI的毒性谱的比较分析


不同ICI单药治疗3-5级的TRAEs和irAEs发生率均非常低(几乎均低于5%),大多为1-2级。
不同ICI毒性谱不同。
  • 仅camrelizumab报道了1-2级反应性毛细血管瘤(58.6%),表明该不良反应可能是camrelizumab特异的;

  • toripalimab的 1-2级高血糖(55.6%)和淀粉酶/脂肪酶升高(20.2%);

  • tislelizumab的1-2级的输液反应(38.6%)和发热(54.3%)发生率最高;

  • pembrolizumab的3-5级肺炎(7.4%)发生率最高。




讨论 & 总结


1、本研究样本数量非常少,且许多研究没有报导发生率低于5%或10%的AEs,可能会低估或高估某些毒性的发生率。
2、ICI在中国患者中耐受性良好,在整个队列中,TRAEs和irAEs以1-2级为主,反应性毛细血管瘤是最常见的不良反应。
3、ICI单药治疗TRAEs和irAEs大多为1-2级,3-5级的TRAEs和irAEs发生率都非常低,几乎均低于5%。但需要关注高致死率的心肌炎和肺炎。
4、不同ICI的irAEs发生率和毒性谱在不同研究阶段和瘤种中存在显著差异,所以不同ICI单药的比较结果也会受到影响,因此,对ICI单药比较分析结果的解释应谨慎。
5、ICI联合治疗相较单药除血液毒性发生率增高,ICI单药治疗和联合治疗3-5级TRAEs和irAEs发生率相当(均小于5%);ICI联合治疗主要引起1-2级TRAEs和irAEs发生率增高。
6、ICI联合治疗相较单药治疗主要增加1-2级TRAEs和irAEs的发生率,这与之前pembrolizumab联合化疗对比pembrolizumab单药的研究结果不一致。主要原因是联合治疗队列中仅有一项关于ICI联合含铂双药(n=23),可能导致3-5级TRAEs发生率被低估了。因此,不能得出ICI联合化疗在中国患者中安全的结论。
7、本研究数据尚不成熟,对于研究结果的解释需谨慎。



参考文献

1、Li L , Li G , Rao B , et al. Landscape of immunecheckpoint inhibitor-related adverse events in Chinese population. Sci Rep.2020 Sep 23; 10(1): 15567.

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