临床试验的终点，是评估一款药物或疗法有效性的指标，即需要客观，同时需要兼顾临床试验的成本和可操作性。肿瘤临床试验的研究终点，一类是时间维度，比延长了多少，比如OS和PFS。另外一类是大小维度，比缩小了多少，比如ORR，DCR。此外以生活质量量表评估的PRO也受到监管部门的重视，用于支持新药批准。2018年12月FDA发布了一项对药企关于肿瘤药物获批临床试验研究终点的指导意见。CDE也出台了针对不同肿瘤类型临床试验endpoints的指导意见。

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总生存期（Overall survival，OS） 

总生存期(Overall survival，OS)指从随机化开始(或单臂试验中治疗开始)至因任何原因引起死亡的时间。OS被称为肿瘤临床试验的金标准。背后的逻辑是一款新药让患者活得长是硬道理，OS延长获益就是这个硬道理。

优点

• OS是一个以患者为中心的终点，易于测量，容易获取。

• OS非常确定，单位可以精确到天。

• OS是客观的，研究者的偏见不太可能发生。 

缺点

• 长期随访，需要更大的患者群体，和更多的经费支持。

• 对进展缓慢且有长期生存预期的疾病不太适用（比如晚期乳腺癌的OS可能会超过8年）。

• OS会受到后续治疗、连续使用其他药物、交叉治疗的影响，因此很难将临床终点归因于某一治疗方案。

• OS可能受到非肿瘤死亡的影响（比如交通事故）。

  
  

无进展生存期（Progression free survival, PFS)

PFS是指从随机化开始(或单臂试验中治疗开始)至首次出现疾病进展或死亡(以先发生者为准)的时间。如果患者交叉到治疗组或接受研究方案以外的后续治疗，该时间点记录为进展。

优点

• PFS是一个常用研究终点，可以是主要研究终点，也可以是次要研究终点。与OS相比，通过较短的随访时间，获得完整的数据进行分析。

• PFS可推进临床试验的早期完成，并降低相关成本。

• PFS不受后续治疗或交叉的影响。

• PFS可评估多阶段治疗。当OS不能评估每一轮治疗的短期、增量变化时，PFS可以。比如PFS1，PFS2 等等。

缺点

• 使用PFS作为临床研究终点是有争议的，延长的PFS并不总是会导致延长的生存期。

• 为了获得准确的PFS，会增加做检查的频次，从而增加临床试验费用和伦理委员会的挑战。

进展时间（Time to progression，TTP）

进展时间定义为从随机入组到首次疾病进展的时间。与PFS的区别是TTP不包含死亡。由于PFS和TTP相似，证明疾病进展的证据显得尤为重要，与PFS中疾病进展确定一样，需要以RECIST 1.1 为标准，独立评估委员会(Independent Review Committee)确认是否进展。

无病生存期（Disease free survival，DFS）

无病生存期的定义是从随机入组到出现疾病复发证据的时间。它与反应持续时间(DOR)密切相关。

DFS类似PFS，相较于OS，需要的样本量少，随访时间短。适合评估治疗干预后，没有可评估病灶的治疗模式，比如手术后或放疗后辅助治疗临床试验。使用DFS作为临床研究终点，如何定义复发很关键。

无事件生存期（Event-free survival，EFS）

无事件生存期定义为从随机化入组到出现任何事件的时间，事件包括疾病进展、因任何原因停止治疗或死亡。

EFS和DFS很像，EFS多作为新辅助治疗的临床研究终点，而DFS应用于辅助治疗。

EFS在血液肿瘤的临床试验中使用较多。在AML病例中，使用EFS相对于OS的好处之一是，它不依赖于缓解失败或复发后给予的治疗，可以更加直接评估治疗的收益。

治疗失败时间（time to treatment failure，TTF)

在肿瘤临床试验的背景下，治疗失败的时间(TTF)是从开始干预到早期停止治疗的时间。过早停止治疗的原因可能包括肿瘤进展，但也包括不良事件、患者选择或死亡。

临床获益持续时间（Duration of clinical benefit，DoCB）

临床效益持续时间（DoCB）定义为达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定24周或更长时间的患者,从随机化分组到疾病进展或死亡的时间。它是用于临床试验的主要终点，其中疾病稳定，以延长生存期是主要目标。 

应答持续时间（Duration of response，DoR）

应答持续时间（DoR）定义为达到完全或部分缓解的患者从随机化分组到疾病进展或死亡的时间。它与DFS密切相关，并测量患者对无肿瘤生长或转移的治疗的应答时间。
DoR对评估有持久反应和延缓疾病进展的治疗方案是有用的，对于提供没有持久益处的暂时缓解的治疗是没有用的。 

客观缓解率（Objective response rate，ORR）

客观应答率(ORR)是一种衡量特定治疗影响实体肿瘤患者肿瘤负担的方法，定义为对治疗有部分或完全应答的患者比例。

WHO最早制定了肿瘤治疗临床试验中评估ORR的标准，通过不同的解剖成像检测肿瘤大小和肿瘤总负荷来评估。后来被Response evaluation criteria in solid tumors（RECIST）取代，目前公认的标准是RECIST 1.1，在RECIST 1.1中，根据大小选择靶病灶，并将其定义为所有受累器官的代表性病灶。每个器官最多2个病灶，总共5个被认为是基线靶病灶，而所有其他病灶都是非靶病灶。ORR为完全缓解（CR）与部分缓解（PR）之和。

RECIST 1.1 对CR、PR、SD和PD的简要定义是：

• 完全缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失。
  

• 部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%。
  

• 疾病进展（PD）：以整个试验过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%。
  

• 疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。
  

ORR是量大小的指标，为了避免人为的测量偏差，需要成立独立评审委员会(Independent Review Committee)确定是否疾病进展。如果不是注册为目的的临床试验，自己测测也可以。

完全缓解（Complete response，CR)

完全缓解(Complete response，CR)被定义为患者体内无法检测到肿瘤。影像学和组织病理学被用于测量CR，根据特定疾病或使用场景作为替代终点或主要终点。 

病理完全缓解（Pathological complete response，pCR）

病理完全缓解(pCR)通常被用作新辅助治疗临床试验的的替代标志物，并被定义为在切除的肿瘤组织和区域淋巴进行评估后没有残留的浸润性癌。该临床研究终点通常用于FDA加速批准乳腺癌或NSCLC患者的新辅助治疗药物。在乳腺癌新辅助化疗后的研究中，获得pCR的患者与OS和EFS改善相关。 

疾病控制率（Disease control rate，DCR）

疾病控制率(DCR)是指通过治疗干预导致完全缓解、部分缓解或疾病稳定的晚期肿瘤患者的百分比。

DCR与ORR相关，在评估具有主要抑制肿瘤作用而非肿瘤杀伤作用的肿瘤治疗方面具有最大的效用。例如，在II期临床试验中，DCR已被发现可以预测广泛期小细胞肺癌的后续生存率。然而，在II期临床试验中使用DCR，对患者接受某种治疗获得的临床益处信息有限。此外，一些人认为DCR可能提供模糊的信息，并可能夸大疗法的抗癌作用。简而言之，CR+PR+SD=DCR。监管部门不认DCR，申办方和研究者自己看看就好。

患者报告结果（Patient report outcome, PRO）

PRO是直接来自患者的关于其症状、健康相关生活质量、治疗依从性以及治疗满意度的报告。在大多数注册为目的的phase III临床试验中，都设计了PRO，申办方的目标不是为了直接支持药品的批准，而是支持上市后进入医保目录，在设盲phase III临床试验中，获得的PRO更可靠。由于PRO的评估主观性较强，要使用学术界和监管部门认可的量表进行评估，否则申报NDA/BLA时将受到挑战。

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