HER3作为EGFR家族的怪胎，没有或几乎没有细胞内的酪氨酸激酶活性，这主要是其激酶结构的关键残基与其它EGFR有所不同，并将其锁定在非活性的构象上。虽然HER3被报道有一些激酶活性，但它比完全激活的EGFR的激酶活性要弱1,000倍。由于HER3不能形成同源二聚体，它的激活依赖于异源二聚体，并通过异源二聚体的另一个受体来诱导下游的C端磷酸化。越来越多的研究表明，多数癌症中HER3都有高表达，而且HER3的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关，并且和部分癌症的进展和转移相关。

之前靶向HER3的单克隆抗体无论是单用还是联合使用，基本上都以失败告终。但是随着研究的发展一些新的疗法逐渐被开发，如Merus的HER2/HER3双特异抗体，第一三共的HER3-ADC以及Elevation Oncology的单克隆抗体Seribantumab，并且这三种疗法将要在今年的ASCO会议上公布相关临床数据。

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单克隆抗体Seribantumab

Seribantumab是靶向结合HER3的单克隆抗体，与Merus的HER2/HER3双特异抗体不同，其采用采用了几乎没有ADCC效应的IgG2亚型。在功能上，其不仅可以阻断NRG1与HER3的结合，还能阻断HER3与HER2等异源二聚体的结合，从而防止相关下游信号的激活。

Seribantumab的Ⅱ期临床设计如下图所示，总共包含三组：Cohort1计划入组超过55位病人，且之前没有接受过ERBB，HER2或者HER3靶向治疗并且含有NGR1基因融合的病人; Cohort1计划入组不少于10位病人，病人之前接受过ERBB，HER2或者HER3靶向治疗且复发；Cohort3计入入组至少10位病人，病人没有EGF样NRG1融合或者NRG1与其它分组融合等。

疗效：截至2022年4月18日，12位病人接受Seribantumab治疗，每周静脉给药，每次3g。其中4位病人达到了客观缓解即ORR为33%，其中2位病人完全缓解（CR：17%），2位病人部分缓解（PR：17%），总体疾病控制率为92%。

安全性：最常见（≥20%）报告的治疗相关不良事件（TRAE）是腹泻、疲劳和皮疹，2位病人出现≥3级反应。

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Merus的HER2/HER3双抗Zeno

Zeno是靶向HER2/HER3的双特异抗体，该抗体的筛选与传统抗体通过亲和力，表位等筛选不同，其主要是通过无差别筛选，在前期忽略表位和亲和力对抗体的影响，主要考察抗体在高HRG浓度下对肿瘤细胞的抑制能力，并且通过ADCC增强设计增强抗体对肿瘤细胞的杀伤。

在即将的举办的ASCO会议上，Merus将要宣布该双特异抗体最新的Ⅱ期临床进展（NCT02912949），该临床实验主要评估Zeno在NRG1+基因融合病人中的疗效。截至2022年1月12日，共有99位病人入组，即将披露的数量来自于73接受≥ 1 剂量Zeno治疗的病人。其中41位NSCLC患者，18位胰腺癌患者，5位乳腺癌患者，3位胆管癌患者，2位结直肠癌患者和4位其它肿瘤患者。Zeno给药为750 mg静脉给药，每两周一个疗程。

有效性：71位可评估的病人中，ORR 为34% (90%CI, 25;44), 这其中14为NSCLC患者(35%; 14/40),7位胰腺癌患者 (39%; 7/18), 2位乳腺癌患者(2/4),和1位结直肠癌患者 (1/3)。中位DOR为 9.1 个月(95% CI, 5.2-12.0)。

在安全性方面，截至日期前接受过Zeno治疗的208位病人中，≥ 3 级的事件小于5%。

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第一三共的HER3-ADC

HER3-DXd是由第一三共开发的靶向HER3的ADC药物，其抗体部分为patritumab(U3-1287)，是一种针对HER3胞外结构域的单克隆抗体，其可以有效的阻止HER2/HER3异源二聚体形成。HER3-DXd和DS-8201的载荷相同，都是deruxtecan（deruxtecan：一种拓扑异构酶I抑制剂）并通过马来酰亚胺-GGFG接头连接到抗体上，连接方式为半胱氨酸定点偶联，DAR值为8。Linker在血液血液循环中具有较高的稳定性，在肿瘤中的溶酶体中被酶被切割并释放能够透过细胞膜的DXd（具有旁观者效应）。

与Merus的HER2/HER3双特异抗体和Elevation Oncology的单克隆抗体Seribantumab不同，HER3-DXd不是治疗NGR1基因融合的病人，而是用于治疗HER3表达的转移性乳腺癌（MBC）。即将披露的数量来源于U31402-A-J101临床实验，该实验是一项多中心，开放标签的1/2临床实验，其首先是进行剂量递增实验（3.2-8.0 mg/kg IV Q3W），后续进行剂量发现实验，之后为剂量扩增实验。在剂量扩展实验中，分为三部分，HER3高表达（4.8 mg/kg [n = 33]或者6.4 mg/kg [n = 31]）；HER3低表达(6.4 mg/kg [n = 21])和HR阳性HER2不表达或者 HER3高表达的TNBC组(6.4 mg/kg [n = 31])。

疗效：截至2021年8月16日，三组HER3-DXd治疗疗效如下表所示，所有组中都没有完全缓解：在HR+/HER2-(HER3高表达或者低表达)组，ORR为30.1%，SD为50.4%；在TNBC/HER3高表达（HER3高表达的三阴乳腺癌）组中，ORR为22.6%,SD为56.6%；在HER2+/HER3高表达组，ORR为42.9%，SD为50.0%。

安全性：总体而言，130 名患者 (71.4%) 有 ≥3 级 TEAE；最常见（≥15%）是中性粒细胞计数减少（39.6%）、血小板计数减少（30.8%）、贫血（18.7%）和白细胞计数减少（18.1%）。12 名患者 (6.6%) 出现与治疗相关的间质性肺病。

总结

靶向HER3的药物在适应症上开始分化，HER2/HER3双特异抗体和HER3单抗目前主要是治疗NGR1基因融合相关癌症，不分癌种，可以称为泛肿瘤治疗。而且在治疗策略上，HER3单抗采用了没有ADCC活性的IgG亚型，从而可以提高用药剂量；而HER2/HER3双特异抗体Zeno采用了ADCC加强的IgG1,其在阻断HER3与其相关配体结合的同时利用ADCC对肿瘤进行杀伤。

百度浏览   来源 : BiG生物创新社   

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