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肿瘤免疫循环7个关键步骤

数据卡

2022-07-21 来源 : 芒果师兄聊生信，作者阿拉丁神灯Mango

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肿瘤的遗传和细胞改变使免疫系统中的T细胞产生特异性免疫反应以识别和清除肿瘤细胞。然而，T细胞清除肿瘤细胞只是肿瘤免疫循环其中的一步，该循环还参与识别异物和防止自身免疫的微妙平衡。

鉴定包括PD-L1分子在内的T细胞抑制性信号，促进了新型免疫治疗 (即PD-L1/PD-1抗体治疗)的发展。这种治疗特异性地阻断肿瘤对免疫效应的抑制，恢复并有可能扩大之前体内已存在的抗肿瘤免疫反应。

因此，了解肿瘤微环境中抑制因子的作用机制，也许可以解释免疫治疗的疗效差异，并解释为什么免疫治疗与肿瘤免疫循环中其它步骤的靶向药物联合使用更有效。

我们对肿瘤本质做过详细的总结和定义，这是认识肿瘤免疫循环的基础。

从组织病理学角度观察，肿瘤组织和正常组织都由大量细胞构成。根据肿瘤侵袭性生长的程度分为良性肿瘤和恶性肿瘤，“癌症”实际上是恶性肿瘤的一种。恶性肿瘤具有无限制地向外周扩散、浸润、转移的特点，我们归纳为疯长、不死、不衰老。在正常组织和高度恶化的肿瘤组织之间，机体组织形态还存在着丰富的中间过渡状态。因此，肿瘤的发生是一个多阶段的十分复杂的过程，且在发生发展过程中，其表型及基因特征都有所不同。

从基因层面来看，肿瘤可以起源于单克隆或者多克隆。对于单克隆肿瘤，单个细胞从正常状态转变成具有癌症行为的状态，从而变成了一个肿瘤块中所有细胞的祖先。而在多克隆肿瘤中，多种细胞跨越正常到恶性转化细胞的界限，从而变成了一个肿瘤块中多种遗传学上有显著区别的细胞亚群各自的祖先。

肿瘤微环境 (Tumor Micro Enviroment, TME)，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，也称肿瘤基质 (tumor stroma)，由肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞以及成纤维细胞等多种基质细胞，细胞因子、趋化因子等可溶性成分，还包括代谢产物等共同组成的局部环境，为肿瘤提供营养和支持，本质上就是肿瘤的小区。

概念肿瘤免疫微环境 (Tumor immune microenvironment，TIME)侧重免疫细胞浸润和抗肿瘤反应。

为了使抗肿瘤免疫反应有效杀死肿瘤细胞，必须启动一系列步骤的事件，并允许其反复进行和扩展，我们称这些步骤为肿瘤免疫循环。

肿瘤免疫循环理论总共包括七个关键步骤，涉及肿瘤免疫的不同环节，也是理解肿瘤免疫治疗的关键。

①抗肿瘤免疫应答开始于淋巴结内肿瘤抗原提呈和T细胞活化。

第一步是肿瘤细胞抗原释放。为了使该步骤产生抗肿瘤的T细胞反应，它必须伴有特定的免疫信号，以免诱发对肿瘤抗原的外周耐受。这种免疫原性信号来自肿瘤发生 (肿瘤形成)、发展过程中产生的肿瘤特异性抗原：新抗原(Noeantigen) 为肿瘤细胞释放的突变蛋白或过表达蛋白，而肿瘤抗原必须被处理成MHC分子结合的短肽才能被抗原提呈细胞捕获和处理。

MHC分子是抗原多肽片段的膜蛋白，可用于免疫细胞的识别。

MHC I类分子在所有有核细胞类型中均表达，包含形成结构性抗原的结合部位，从胞质降解蛋白中提呈内源性抗原。

而MHC II类分子发现几乎仅存于抗原提呈细胞中，从通过内吞作用已被内化和消化的蛋白中提呈外源性抗原，如肿瘤相关抗原。死亡的肿瘤细胞被抗原提呈细胞捕获，并以MHC II抗原肽的形式被抗原提呈细胞表达在细胞膜上。

②树突状细胞将MHC I类和MHCII类分子上捕获的抗原呈递给T细胞。

起源于上皮细胞的抗原由组织中的抗原提呈细胞捕获，而进入血液循环的抗原则由脾脏处的抗原提呈细胞捕获。携带肿瘤相关抗原‍的抗原提呈细胞通过淋巴系统到达淋巴结处，并通过MHC分子将肿瘤相关抗原提呈给T细胞。

③肿瘤抗原由树突状细胞（DCs）捕获并处理，并将抗原提呈给淋巴结中的T细胞，启动它们攻击肿瘤。

当T细胞遇到抗原提呈细胞时，它将开始一个活化程序，这需要三组信号：由TCR产生分子，协同刺激分子 (B7:CD28) 和细胞因子。T细胞活化由免疫检查点调节，免疫检查点是免疫系统中调节免疫应答、防止自体免疫以及最小化损害的重要通路，其协同刺激和抑制性相互作用可以保护机体免于产生自体免疫和过度免疫应答。