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里程碑!首个TCR-T细胞疗法获FDA批准上市

临床研究

2022-08-04      

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当前炙手可热的基因修饰T细胞疗法,有两个方向:一种是利用CAR,即CAR-T;另一种是利用肿瘤特异性T细胞或其克隆的肿瘤抗原特异性TCR,即TCR-T。

CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原(如CD19,BCMA等)而发挥作用,对血液肿瘤疗效显著,但一直在努力尝试突破实体瘤方面的瓶颈。

而TCR-T细胞疗法可以靶向许多抗原,且这些抗原在肿瘤细胞表面和内部均有表达,因此被研究人员认为,相对CAR-T,更适合用在实体瘤。

今年,TCR-T细胞疗法疗法在实体瘤领域内也迎来了“开门红”!

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Tebentafusp获FDA批准

2022年1月25日,FDA批准Tebentafusp用于HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者,商品名为Kimmtrak。这是一种新型T细胞受体(TCR)双特异免疫疗法,由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。

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ebentafusp的作用机制示意图

Tebentafusp的获批,具有里程碑意义的重大突破!这是第一个获FDA批准的TCR-T疗法!

TCR-T疗效优于一线疗法

美国FDA批准Tebentafusp,是基于随机3期IMCgp100-202临床试验(NCT03070392)的强劲疗效数据,该试验发表在2021年9月23日的《新英格兰医学杂志》上。

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该试验在先前未接受治疗的mUM患者中开展,评估了tebentafusp作为单药疗法的疗效和安全性。共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp(研究组)或研究者选定的治疗选择(对照组)。该研究中,研究者选定的治疗方案包括:达卡巴嗪,抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab,易普利姆玛),抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达,通用名:pembrolizumab,帕博利珠单抗)。

该试验是在mUM中进行的最大的Ⅲ期试验,其数据显示 ,与对照治疗相比,tebentafusp治疗导致更长的总生存期。在意向治疗中,tebentafusp组的1年总生存率为73%,对照组为59%;tebentafusp组估计的中位总生存期分别为21.7个月,对照组为16.0个月。

同时,该试验也观察到,在无进展生存方面,tebentafusp 治疗在意向治疗人群中产生了显着的无进展生存获益;在6个月时,估计的无进展生存率为31%,而对照组为19%。tebentafusp 组疾病控制(完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥12 周)的患者百分比46%高于对照组27%。

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意向治疗人群的总体生存率和无进展生存率

在安全性方面,tebentafusp组最常见的治疗相关不良事件是细胞因子介导的事件(由于T细胞活化)和皮肤相关事件(由于糖蛋白100阳性黑色素细胞),包括皮疹(83%)、发热(76 %)和瘙痒(69%)。在前三或四剂给药后,这些不良事件的发生率和严重程度均有所下降,并且很少导致试验治疗中止(2%)。没有报告与治疗相关的死亡。

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初始剂量Tebentafusp后治疗相关不良事件的发生率和严重程度

拥有强劲的疗效数据,好过当前一线疗法,且不良事件的发生与严重程度可控,该TCR-T疗法被PDA批准用于治疗不可切除或转移性mUM患者便水到渠成!

TCR-T临床试验登上ASCO年会

TCR-T在实体瘤的表现亮眼,一直都是科学家们的热门研究方向。

在刚结束的2022年ASCO美国临床肿瘤学会年会上,就有3项关于TCR-T的临床试验作为海报会议形式展示出现。

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由美国国家癌症研究所发起的针对KK-LC1的t细胞受体基因治疗胃癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌和其他KK-LC1阳性上皮性癌症的I期试验(NCT05035407),该研究的目的是确定不同剂量的KK-LC-1TCR T细胞加阿地白介素治疗转移性或难治性/复发性KK-LC-1阳性癌症的安全性。该试验招募KK-LC-1阳性肿瘤患者,包含胃癌、宫颈癌、肺癌和其他上皮癌。

再者,由德克萨斯大学安德森癌症中心发起的使用睡美人转座子/转座酶系统设计的自体T细胞的I/II期研究(NCT05194735)。该研究的目的是开发了一个TCR-T细胞治疗方法库,包括那些针对共享的KRAS、TP53和EGFR突变的治疗方法。该试验招募复发/难治性实体瘤患者,包含妇科癌症(如卵巢癌、子宫内膜癌)、结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌等。

第三个,同样是由德克萨斯大学安德森癌症中心发起的评估下一代NY-ESO1特异性TCR-T细胞在HLA-A*02滑膜肉瘤和黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者中的安全性和推荐的II期剂量的主方案的临床试验(NCT04526509)。该试验招募滑膜肉瘤、非小细胞肺癌患者等。

以上三个临床试验,也同步更新在clinicaltrials.gov上,正面向全球患者招募,有需要的患友可自行查阅。

总结

TCR-T细胞疗法是一种新兴的肿瘤治疗方式,已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。但TCR-T细胞疗法的临床应用仍然具有挑战性。值得提出的是,当前获批的TCR-T疗法仅适用于葡萄膜黑色素瘤,在其余更广泛的实体瘤上还有待进一步验证。这也是当前临床试验的接下来的重点方向。

除了TCR-T,细胞治疗领域还有已经成熟的疗法,如NK、CIK、DC-CIK等免疫细胞联合常规治疗,已有大量临床研究表明安全且效果显著,可作为肿瘤治疗新的选择方案。

参考文献:

1.overall survival benefit with tebentafusp in metasttic uveal melanoma.[J]the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE.2021e

2.clinicaltrials.gov

3.2022美国肿瘤学会ASCO年会





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