2022-08-05 来源 : i医时空 ，作者一豆
随着药物研发的快速发展，临床上可选择的治疗手段和药物不断丰富。那么问题就来了，我们应该如何对这些“相似”药物做出最佳的治疗选择呢？本文将基于一些问题，逐步为大家揭秘在没有头对头RCT证据的情况下，如何对两种药物的有效性进行比较。
Q1
如何比较A药与B药？
来自墨尔本大学的Hansoo Kim于2013年汇总了药物疗效比较方法（见图1）。主要分为直接比较(1)-(2)和间接比较(3)-(5)。
图1-(1)头对头直接比较（H2H）
我们常见的为随机对照试验RCT，A药一组，B药一组，患者随机分配到A药或者B药，A与B比较，得出优效或者非劣效结果。该方法是比较两种药物有效性和安全性的金标准。
图1-(2)单纯直接比较（Naive direct comparison，NDC）
把A药和B药数据，直接进行比较，没有统计学假设和检验。
图1
基于商业角度，药厂都会避免在同类产品中做头对头的直接比较研究，除非对方已经是标准治疗，而且自认为胜算很大。在缺乏头对头直接比较（RCT）证据下的同类药物中，如何判断选择A还是B呢？
1997年，Bucher HC提出了间接比较方法(indirect comparison），间接比较的方法很多。如图1(3)-(5)。
图1-(3) 调整间接比较（Adjusted indirect comparison，AIC）：
比较A药与B药，二者无直接比较的RCT证据，仅有他们分别与C药比较的RCT，C成为A，B的共同对照。于是，我们可借助C药来间接评价A与B的疗效。该方法中的匹配调整间接比较(Matching-adjusted indirect comparison，MAIC)，是目前临床试验常见的间接比较方法。
图1-(4) 多重调整间接比较（Multiple adjusted indirect comparisons，MAC）：
比较A药与B药，但没有共同对照组C药，可以通过两个及以上药物进行间接比较。该方法的比较关系更复杂，中间多了一个甚至更多的药物作为桥梁，不确定性大大增加。
图1-(5) 混合比较(Mixed treatment comparison MTC)：
结合了方法AIC和H2H研究。应用贝叶斯方法既纳入间接比较的结果，又纳入直接比较的结果，进行更全面的分析。混合比较法MTC是目前网状meta分析（Network meta-analysis, NMA）采用的核心方法。
总结
比较A药与B药，主要有两类方法：
1) 头对头直接比较（e.g. H2H RCT）；
2) 间接比较（e.g. MAIC, MTC）。
本文重点讨论间接比较方法，我们结合案例探讨目前应用最多的方法：
1）图1-(3) 调整间接比较（AIC）：常见于匹配调整间接比较MAIC（本文将着重介绍此项），主要分为以下两类分析方法：
a）Anchored MAIC: 锚定匹配调整间接比较法
b）Non-Anchored MAIC: 非锚定匹配调整间接比较法
2）图1-(5) 混合比较（MTC）：常见于网状meta分析NMA（下回详述）
Q2
什么类型的研究和数据，可以做匹配调整间接比较？
下表汇总了MAIC常见的分析方法及数据类型。
表1
这里遇到两个问题：
一是，在数据类型中，为什么有的RCT是个体参与者数据IPD，有的是聚合数据（Aggregate-Level Data，AgD）呢？基于商业角度，药厂或研究者，只能拿到自己研发的药物（如A药）的个体数据，而对方药厂研发药物（如B药）的个体数据只有监管机构如FDA可以得到，公众只能获得已发表的整体样本的汇总数据AgD。因此，拿不到所有比较药物的IPD，便催生了各大药厂针对同一类型药物展开间接比较研究。
二是，Anchored MAIC和Non-Anchored MAIC主要区别在哪？在于研究类型和间接比较方法。Anchored MAIC是两个相同对照组的RCT进行间接比较；而Non-Anchored MAIC纳入的研究更灵活，更容易执行，但证据级别弱于Anchored MAIC。它包括以下组合：
图2
例如今年的ASCO大会上，报告了两项间接比较研究的结果，满足了上述研究类型和数据类型：
1）采用Anchored MAIC法，比较乳腺癌靶向药Ribocicilib（MONALEESA-2）和Abemacicilib（MONARCH 3）的研究，该研究满足以下类型：
a）研究类型：两药研究都是RCT，有相同的对照组；
b）数据类型：Ribo有IPD，Abema有AgD;
2）采用Non-Anchored MAIC法，比较非小细胞肺癌药物Mobocertinib和Amivantamab的研究，该研究满足以下类型：
a）研究类型：两药都是单臂试验，没有共同对照组；
b）数据类型：Mobo有IPD，Ami有AgD。
图3
总结
1）做MAIC的研究类型是
a) Anchored MAIC—2个RCT且有共同对照组；
b) Non-anchored MAIC—2个研究(单臂，RCT，没有共同对照组，都可）。
2）做MAIC的数据类型是：两项研究一个有IPD，一个有AgD
此外，ASCO的两个研究在采用Anchored MAIC/Non-anchored MAIC之前均做了匹配和加权，那是为什么呢？
Q3
间接比较的前提什么？
首先，纳入的RCT或研究之间具有相似性。相似性包括，研究设计、纳入人群、评价方法、终点指标等。两药Ribo（MONALEESA-2）和Abema（MONARCH 3）使用相同的对照组，但患者基线在种族、既往化疗、既往内分泌治疗、脑转移患者等方面明显不同，因此不具备可比性。故间接比较第一步是matching（匹配），将Ribo药IPD的入排标准与Abema药AgD进行匹配，达到相似性。匹配的过程中，拥有IPD的样本，样本量会减少。见下表2。
表2
但是，即使人群特征及疾病状态相似，但基线特征的分布差异过大，间接比较仍然不可靠。所以，第二步是weighting（加权），使用Logistic或Cox回归等方法调整Ribo个体数据的权重，使得两药基线特征分布基本相同，重建Ribo的IPD，与Abema进行间接比较，得到调整后的Adjusted Hazzard Ratio（95%CI）。匹配调整后的结果，就好像把两药放在同一患者群里做试验一样。这就是图1-(3)提到的，临床试验常见的间接比较方法——匹配调整间接比较(MAIC）。下图4展示了Non-Anchored MAIC匹配调整的过程。
图4
总结
间接比较的前提是
1) 匹配：将IPD研究的入排与AgD研究的入排匹配一致，过程中IPD研究样本量会减少；
2) 调整/加权：使用回归模型，将IPD研究基线分布的权重，调整到与AgD研究一致，重建IPD研究的Adjusted Hazzard Ratio（95%CI）。
匹配调整重建IPD，重新计算Adjusted OS、PFS、HR…后，终于可以做间接比较了，那么就剩最后一个问题。
Q4
如何做间接比较？
Anchored MAIC法比较A与B，C是共同对照。那么A与B是如何借助C，计算比较的呢？举个例子，已知A比C高20cm，B比C高10cm，那么可得A比B高10cm。统计抽样中除了比较A与B差异大小外，还要考虑随机误差，才能分析间接比较结果的差异是否有统计学意义。因为用于间接比较的两个RCT分别是独立的研究，故间接比较的方差等于两个RCT方差之和，即Bucher法。
一图读懂Bucher法（因为我们无法获知上述研究的IPD，故HR使用了模拟数据来计算）：
图5
临床试验终点比较常采用比值比(odds ratio, OR）、风险比(hazard ratio, HR）等。如图2中HR值，可先计算各组的HRAC及HRBC，再计算HRAC/HRBC，就可得到A与B间接比较的HRAB。因构建置信区间要保证残差服从正态分布，故需对HR及标准差取对数后相减/相加。
小结
最后，借上述案例，小结一下Anchored MAIC的分析过程：
Non-anchored MAIC则不适用Bucher法，而是使用新建IPD计算的Adjusted HR与AgD研究HR放在KM曲线中，直接比较。
最后，对于MAIC间接比较方法研究结果的解读需谨慎。当两项研究在基线方面不匹配因素众多，可能使比较结果存在偏倚。RCT研究才是检验药物疗效的金标准。
但如果同类型的药物不止A,B两种，有三种及以上；比如在A,B,C,D…药中既有直接比较又有间接比较，或同时有多个间接比较（如：A vs. B可以通过AC和BC获得，亦可通过AD和BD获得），合并直接比较及间接比较结果的混合比较MTC，将提高结果的精确性和统计学效能，同时可以综合评价多种药物并排序，筛选出最佳药物，于是2002年Lumley等提出了网状meta分析NMA，拓展了间接比较的框架，具体情况请见下回文章分析。
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