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晚期肝癌不同治疗方案的不良反应对比

数据卡

2022-08-29 来源 : VIP说

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引言

我国是著名的肝癌大国，在癌症的发病比例中占比超10%，相比美国仅2%的肝癌发病，我国的肝癌发病比例着实是高。结合肝癌的发病机制非常的复杂，其中病毒性肝炎感染，尤其是乙肝和丙肝，可能是导致国内肝癌发病率如此之高的主要原因。肝炎病毒感染，持续的炎症刺激，为癌变埋下了伏笔、肝炎发展而为肝硬化，而后便是肝癌。

其中由乙肝和丙肝导致的肝硬化占了肝细胞癌症的80-90%，或者说，80-90%的肝细胞癌症患者或者被乙肝感染，或者被丙肝感染过。虽然随着丙肝药物的研发，其药物疗效之好有望消除丙肝，但乙肝仍在我国高发，近年肝癌的发病仍呈上升趋势。

目前晚期肝癌治疗手段匮乏，缺少能够显著延长患者生存期的有效药物和技术。其中，索拉菲尼是FDA最先批准的晚期肝癌的靶向治疗药，随着近几年免疫药物及靶向药物陆续的研发，在指南推荐中依次我们看到了仑伐替尼、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等新时代药物为肝癌患者带来系统治疗的有效音讯。

2022年V1版的的NCCN指南推荐中优选方案：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（1类证据）（Child-Pugh A）；其他推荐：索拉非尼（1）（Child-Pugh A或B7）、仑伐替尼（1）（Child-Pugh A）、I药、K药（2B）。

2022CSCO指南推荐中对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分)，Ⅰ级专家推荐如下：索拉非尼(1A)；奥沙利铂为主的系统化疗(1A)；仑伐替尼(1A)；多纳非尼(1A)；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(1A)；信迪利单抗+IBI305（1A）；阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（1A）；度伐利尤单抗+替西木单抗（1A）；阿可拉定（1B）。对于肝功能Child-Pugh B级（>7分）和C级，Ⅰ级专家推荐仅有阿可拉定（1B）。

卫健委发布的2022版原发性肝癌诊疗指南推荐如下：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（证据等级1，推荐A）；信迪利单抗+贝伐珠类似物（证据等级1，推荐A）；多纳非尼（证据等级1，推荐A）；仑伐替尼（证据等级1，推荐A）；索拉非尼（证据等级1，推荐A）。系统化疗：FOLFOX4方案（证据等级1，推荐A）；三氧化二砷（证据等级1，推荐C）。

因此，对于晚期肝癌患者，采取多学科合作和多种治疗手段综合使用已经逐渐成为肝癌治疗的首要原则。但晚期肝癌患者的治疗常常受患者整体状态的影响而选择不同的治疗方案，今天小编就和大家科普一下相关的治疗手段所做的临床研究中报道的相关不良反应情况，对比之下以助于更好地选择适合的治疗手段。

晚期肝癌靶向治疗相关研究

索拉非尼：一种多靶点、多激酶抑制剂，通过靶向肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖和血管形成，可以“一石二鸟”，最先FDA批准用于晚期肝癌的治疗。

SHARP研究：索拉非尼 vs 安慰剂的Ⅲ期临床研究中索拉菲尼的3级以上不良反应主要为：手足综合症（8%）、腹泻（8%）、乏力（3%）、高血压(2%)、腹部疼痛但不伴其他症状(2%)等。

任何级别的不良反应主要为：腹泻(39%）、乏力（22%）、手足综合症(21%)、皮疹(16%)、脱发(14%)等。

仑伐替尼：一种酪氨酸激酶(RTK)受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体 VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。还能够抑制其他肿瘤病理性血管生成，抑制肿瘤生长和病情进展。

REFLECT研究：仑伐替尼vs索拉非尼的Ⅲ期临床研究中仑伐替尼的三级以上不良反应主要为：高血压（23%）、体重下降（8%）、食欲下降（5%）、腹泻（4%）和乏力（4%）和手足综合症（3%）。任何级别的不良反应以高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）为主。

在此研究中索拉非尼作为对照组，其三级以上不良反应分别为手足综合症（11%）、腹泻（4%）、乏力（4%）、高血压（4%）及体重下降（3%)和食欲减退(1%)。任意级别的不良反应分别为：手足综合症（52%）、腹泻（46%）、高血压（30%）等。

多纳非尼：一种新型的多激酶抑制剂。药理研究表明，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。

ZGDH3：多纳非尼 vs 索拉非尼在肝癌一线的临床研究；研究是中国首个完成的、用于评估多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，从2016年3月至2018年4月共招募了668位患者，是迄今为止中国患者入组数最多的一线晚期肝癌临床试验。

其中多纳非尼的3级以上不良反应：高血压（9%）、手足皮肤反应（6%）、血小板计数降低（4%），转氨酶升高（2%）等；常见不良反应有手足皮肤反应（50.5%）、腹泻（36.6%）、天冬氨酸转氨酶升高（40.5%）、血胆红素升高（39.0%）、血小板计数减少（37.8%）。

索拉非尼的3级以上不良反应：手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、腹泻等。

晚期肝癌靶免联合相关研究

Bevacizumab：一款人源化单克隆抗体IgG1，是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。Avastin（贝伐珠单抗）于2004年获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，可靶向的与肿瘤血管内皮生长因子结合，抑制肿瘤血管生成，从而将肿瘤的给养切断，达到阻止肿瘤生长的目的。

Atezolizumab：人源化单克隆抗体，作为程序性细胞死亡配体（PD-L1）阻断剂，于2016年获得美国食品药品监督管理局FDA批准上市。Tecentriq（阿替利珠单抗）能与肿瘤细胞上的PD-L1结合，并阻断其与T细胞及抗原递呈细胞PD-1的相互作用，从而解除PD-1介导的免疫抑制，促进T细胞攻击肿瘤细胞。

IMbrave150研究：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 vs 索拉非尼单药的III期、多中心、开放性研究：

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的主要不良反应主要为高血压（29.8%）、乏力（20.4%）、蛋白尿（20.1%）、转氨酶升高（19.5%、14.0%））及皮肤瘙痒（19.5%）等。3级以上不良反应为高血压（15.2%)、转氨酶升高（7.0%）、血小板降低（3.3%）、蛋白尿（3 %）、乏力（2.4%）等。

索拉非尼单药组的主要不良反应主要为腹泻（49.4%）、PPE掌跖感觉异常（48.1%）、转氨酶升高（16.7%、9.0%）、高血压（24.4%）、乏力（18.6%）、胆红素升高（14.1%）等；3级以上不良反应为高血压（12.2%）、PPE掌跖感觉异常（8.3%）、胆红素升高（6.4%）、转氨酶升高（5.1%、1.3%）、食欲下降（3.8%）、乏力（3.2%）

Sintilimab：重组人源化抗PD-1单抗，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。

ORIENT-32研究：Sintilimab联合bevacizumab类似物对比索拉非尼单药的2-3期临床研究。

Sintilimab联合bevacizumab类似物3级以上不良反应：高血压（14%）、血小板计数减少（7%）、蛋白尿（5%）、血胆红素升高（4%）、转移酶升高（2%、1%）、白细胞减少（2%）。

所有级别的不良反应发生：蛋白尿（37%）、转氨酶升高（34%、25%）、血小板计数减少（33%）、血胆红素升高（24%）等。

索拉非尼组3级以上不良反应：转氨酶升高、高血压、蛋白尿、血胆红素升高、白细胞降低、血小板计数减少等。

阿帕替尼：一种小分子的血管内皮细胞生长因子，受体酪氨酸激酶的抑制剂可以抑制肿瘤血管的生成，研究表明它可以明显地抑制多种肿瘤的生长。

卡瑞利珠单抗：具有人源化PD-1单克隆抗体，是一种免疫治疗创新药，或者叫PD-1抑制剂。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（500mg）

3级以上不良反应主要为：肺炎、高血压、转氨酶升高、血胆红素升高、皮疹等。

1/2级的不良反应为：高血压、血胆红素增加、转氨酶升高、蛋白尿、贫血等。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（250mg）

3级以上不良反应主要为：高血压、转氨酶升高、血胆红素升高等。

1/2级的不良反应为：转氨酶升高、血胆红素增加、高血压、乏力、蛋白尿、低蛋白血症等。

晚期肝癌其他治疗相关研究

淫羊藿素（也称“阿可拉定”）是从天然药用植物淫羊藿中提取、分离、纯化而来的单体化合物（含量＞98%），其研发历时十余年，先后获得了国家科技部“十一五”、“十二五”和“十三五”“重大新药创制”科技重大专项等多项支持。

阿可拉定附条件获批应用于肝癌的一线治疗，具体的适应症为：用于不适合或患者拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，同时患者外周血复合标志物满足以下检测指标的至少两项：AFP≥400 ng/mL；TNF-%u3B1<2.5 pg/mL；IFN-%u3B3≥7.0 pg/mL。

SNG1705 ICR-1研究：淫羊藿素组VS华蟾素在晚期肝癌一线治疗。