胰导管腺癌(PDAC)占胰腺癌的80%以上，5年总生存率<8%。尽管免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中显示了疗效，但PDAC患者在免疫治疗中仍未显著获益。最近，有团队针对影响PDAC治疗效果的主要挑战之一——粘连增生，开展了相关研究。

2022年10月22日，首尔大学的研究人员在Nature Communications上发表了题为“PD-L1-directed PlGF/VEGF blockade synergizes with chemotherapy by targeting CD141+ cancer-associated fibroblasts in pancreatic cancer”的研究论文。该研究阐明了化疗诱导的PDAC纤维化机制，并强调了促结缔组织增生性癌症的组合治疗策略。

https：//www.nature.com/articles/s41467-022-33991-6#Abs1

研究背景

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胰导管腺癌(PDAC)占胰腺癌的80%以上，5年总生存率<8%。晚期PDAC的标准治疗是化疗，包括吉西他滨，FOLFIRINOX和Nab-紫杉醇，但这些很难提高患者的生存期。虽然靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡-1 (PD-1)/程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中显示了疗效，但PDAC患者在免疫治疗中仍未显著获益。其中，影响PDAC治疗效果的主要挑战之一是粘连增生。

肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是粘连组织基质中丰富的细胞类型之一，是肿瘤微环境(TME)中细胞外基质(ECM)的主要来源。新的证据表明，致密的胶原基质对抗PDAC治疗产生耐药性。此外，激活的CAFs分泌旁分泌配体，通过血管生成和免疫抑制促进肿瘤生长。因此，已经确定了各种抑制CAF激活的治疗靶点，如通过抑制TGF-β减少肿瘤纤维化的血管紧张素抑制剂氯沙坦。TGF-β抑制剂galunisertib与吉西他滨联合使用可提高不可切除胰腺癌患者的总生存率。针对CAF/纤维相关分子的小分子抑制剂，包括FGFR、CXCR4、ROCK和FAK，也已经被开发出来。尽管做出了广泛的努力，但由于疗效有限，这些药物都没有获得FDA批准用于治疗PDAC。这种令人沮丧的结果可能是由于TME内CAF种群的内在异质性。

尽管单细胞分析已经揭示了几种CAFs亚型，包括炎症型CAFs (iCAFs)、肌成纤维型CAFs (myCAFs)、抗原递呈型CAFs (apCAFs)和间充质干细胞衍生的CAFs，但CAF亚型在PDAC粘连形成中发挥主要作用仍不清楚。最近，胎盘生长因子(PlGF)的阻断被证明可以丰富静止的CAFs并减少粘连增生，提高肝内胆管癌小鼠模型的存活率。PlGF是血管内皮生长因子(VEGF)家族的一员，PlGF促进肿瘤血管生成，增强癌细胞转移、侵袭和存活，并刺激小鼠肝纤维化。然而，PlGF在PDAC中的作用尚未明确，因而缺乏有效的PlGF/ vegf靶向癌症治疗药物。

研究概述

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研究人员首先评估了吉西他滨在使用Pan02细胞建立的原位PDAC小鼠模型中的疗效。与对照组相比，吉西他滨治疗没有显着降低体内肿瘤生长和肿瘤重量。由于肿瘤纤维化通常与PDAC中的化疗耐药性有关，团队分析了肿瘤内的胶原纤维（主要ECM成分）及其来源CAFs。通过双光子激光的二次谐波(SHG)成像和流式细胞术，研究人员确定吉西他滨治疗上调PlGF的表达，在几种病理条件下激活成纤维细胞并促进纤维化。

吉西他滨通过增加PlGF / VEGF-A表达诱导肿瘤纤维化，从而激活癌症相关成纤维细胞

为了探索PlGF在胰腺癌中的意义，研究人员在原位PDAC模型中测量了其mRNA和蛋白质水平，观察到吉西他滨治疗后其mRNA和蛋白水平升高，而VEGF-A水平略有升高。研究人员发现，PlGF/VEGF-A可以直接激活CAFs产生ECM成分，如胶原蛋白，可能促进PDAC的粘连形成。为了进一步验证，研究人员分析了PDAC患者的手术切除的原发性肿瘤组织，与从原位PDAC小鼠获得的临床前数据一致，PlGF / VEGF-A，VR1CAF和NRP1CAF的表达与肿瘤纤维化和PDAC患者预后具有统计学意义的相关性。此外，预后不良的患者有较高的PIGF/VEGF表达和表达PIGF/VEGF受体的CAFs数量增加，与胶原沉积增强有关。

团队还通过将atezolizumab(抗PD - L1)的单链Fv与VEGF- Grab融合，以靶向表达PD - L1的CAFs，开发了一种多旁位VEGF诱饵受体(Ate-Grab)。Ate-Grab通过PD - L1定向的PlGF/VEGF阻断作用在PDAC模型中发挥抗肿瘤和抗纤维化作用。此外，Ate-Grab与吉西他滨协同作用可缓解粘连增生。单细胞RNA测序发现，在Ate-Grab和吉西他滨联合治疗后，CD141+ CAF数量减少。

肿瘤微环境(TME)中Ate-Grab的作用模式

研究总结

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总之，在这项研究中，研究人员发现PDAC化疗上调了胎盘生长因子(PlGF)，它直接激活癌相关成纤维细胞(CAFs)，诱导PDAC中纤维相关胶原沉积。通过Ate-Grab诱导的PlGF/VEGF阻断解除结缔组织增生，并与标准化疗结合有望改善治疗效果。此外，确定CD141 CAFs作为Ate-Grab的主要靶点，为开发针对粘连增生癌症的有效治疗策略提供了机制基础。

参考资料：

https：//www.nature.com/articles/s41467-022-33991-6#Abs1

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