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免疫疗法攻克难治癌症,3周消灭5个脑肿瘤

临床医学

2022-11-24      

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随着医学的发展,免疫疗法逐渐成为最有可能攻克癌症的方法。

目前CAR-T疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著疗效,同时在实体瘤的治疗中也颇具潜力,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

治疗3周,大脑里5个肿瘤消失了

当Richard Grady被诊断为脑癌时,他就已经是复发性胶质母细胞瘤了。而且在他的脑袋里发现了5个肿瘤,脊椎处也有1个,医生告诉他,他只剩下不到两个月的时间了。

这让Richard Grady陷入了绝望,但不能放弃治疗,于是他决心参加关于CAR-T细胞治疗恶性肿瘤的临床试验,尽管不知道未来会怎样,但如果不尝试,等待他的只有死亡。

经过6次的细胞回输治疗,结果让医生们都大为惊讶,因为在输入细胞的地方,肿瘤没有生长。

3周后,Richard Grady拿到了他的脑部扫描结果,他脑部的5个肿瘤全部消除了!这真是个奇迹,就连医生都很惊喜,他所有的肿瘤都在消退

无癌生存超9年

2019年8月,著名的癌症免疫学家Bruce Levine教授在twitter上更新了一条激动人心的消息:迄今为止,全球首个接受CAR-T治疗的成年白血病患者Bill Ludwigs已经成功存活超过9年!

Bill Ludwigs是一名来自美国新泽西州的退休狱警,当他被确诊患有慢性淋巴性白血病后,便开始了漫长的抗癌之路,经过手术、化疗等治疗后结果仍然没有好转,由于经过太多次的化疗,导致他产生了化疗的副作用--白细胞升高。

直到2010年8月,Bill Ludwigs偶然接受了CAR-T治疗,在第一次治疗的1周后,Bill出现了严重的副作用,但在1个月后,他体内的癌细胞逐渐消失,白血病也消失了。每个回输的CAR-T细胞至少消除了1000个癌细胞!

与Bill一同接受治疗的还有2名白血病患者,在3名患者中,单次治疗后就有2名患者体内的癌细胞被完全清除,呈现完全缓解,另1名患者达到部分缓解。

以下是1名患者接受治疗83天后的对比图,可见疗效格外令人惊艳!

治疗2个月,肿瘤明显缩小

一名54岁被确诊为晚期卵巢浆液性腺癌女性患者,先后接受8次紫杉醇联合顺铂化疗,以及吉西他滨加奥沙利铂4个周期治疗,达到疾病稳定。

然而在2017年8月,肝部出现新小病变,2018年3月病变扩大,随后接受阿帕替尼治疗后疾病再次稳定。

2018年10月肿瘤发生复发,随后在12月接受PD-1-meso CAR-T细胞首次治疗,2019年1月接受第二次输注。

治疗2个月后,患者复查发现肿块明显缩小,肿瘤标志物水平也降低,也没有引起明显的不良反应,同时患者的身体状况改善,日常生活不受影响。

CAR-T细胞疗法:抗癌锋芒尽显

CAR-T疗法全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

简单说来,就是技术人员从患者自身血液中分离出T细胞并将其激活,再给这些分离出的T细胞们配备上“GPS导航系统”,即CAR(肿瘤嵌合抗原受体);这些原本战斗力一般的T细胞就被改造成了“超级战士”,即CAR-T细胞。

一旦将回输到体内,“GPS导航系统CAR”就会指引这些“超级战士”专门识别善于伪装的肿瘤细胞,高效地杀灭他们,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

CAR-T细胞疗法在国内外治疗难治复发转移性B淋巴瘤、横纹肌肉肉瘤、肝细胞癌和多发性骨髓瘤等临床试验研究中,展示了良好的安全性和有效性,可以称为是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。

转移性B淋巴瘤:有效率达100%

2021年1月27日,国际知名期刊《Science Translation Medicine》发表研究,为提高CAR-T细胞抗肿瘤活性、突破实体肿瘤治疗挑战提供了新策略。

在难治复发转移性B淋巴瘤患者的初步研究中,招募了5名患者,均完成了新型CAR-T细胞疗法。

结果令人惊艳,5名患者中2名完全缓解,3名部分缓解,总有效率为100%。

新型CAR-T细胞在患者体内有非常强的扩增能力,在1名患者中,其CAR-T细胞在增值高峰占比T细胞超过80%,同时具有良好的安全性!

新型CAR-T在患者2体内的扩增(上) 和抗肿瘤能力(下)

晚期肝细胞癌:延长44.2个月生存期国内某研究团队近期在《Clinical Cancer Research》期刊上发表的一项研究证实,靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)的CAR-T细胞有潜力治疗肝细胞癌(HCC)。

患有晚期GPC3+HCC的成年患者在先后接收环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴细胞清除后,随后接受自体GPC3 CAR-T细胞治疗,研究的主要目的是评估这种治疗的安全性。

截至到2019年7月24日,在13名接受了GPC3 CAR-T细胞治疗的患者中:少数患者发生轻微的不良反应,如发热,但没有患者出现神经毒性。

13名患者在3年、1年和6个月的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%,并且2名出现了部分缓解。其中的1名病情持续稳定的患者在治疗44.2个月后仍然活着。

横纹肌肉瘤:连续19个月保持无癌

2020年7月15日《Nature Communications》期刊上发表了一项评估用于癌症治疗的新型免疫治疗方案的结果,论文标题为“Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with metastatic rhabdomyosarcoma”。

结果显示,一名患有横纹肌肉瘤(一种已扩散到骨髓的肌肉癌)的患儿,在使用经过基因改造靶向癌细胞表面上HER2蛋白的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗后,没有发现癌症。

相关研究人员表示,“横纹肌肉瘤是高风险的恶性肿瘤,由于对标准化疗没有反应。

因此,这名患儿接受了新型CAR-T细胞疗法治疗,这是一种个性化的免疫疗法,可以重新引导患儿自身的免疫T细胞来识别和对抗肿瘤。”

多发性骨髓瘤:后线治疗有效率达72%

在今年3月27日,FDA批准首款以BCMA为靶点的CAR-T疗法,用于接受过4种以上疗法后复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)成年患者。

此次获批基于Abecma关键性的2期临床试验,共纳入127名至少接受3种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

在接受治疗后可评估疗效的100名患者中,客观缓解率(ORR)达到72%,其中完全缓解率为28%,完全缓解的患者持续缓解的时间超过1年!

其实早在2017年芝加哥举行的ASCO会议上就公布过关于靶向BCMA的CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤患者的早期临床试验,试验结果中的大多数患者对治疗反应良好,包括许多完全缓解的患者,这为后来CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤奠定基础。

用靶向BCMA的CAR-T细胞治疗前(左)  使用靶向BCMA的CAR-T细胞治疗前之后(右)

难治性癌症:缓解率高达94.7%

近期美国临床肿瘤学会年会及欧洲血液学协会大会期间公布下GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤最新临床研究进展。GC012F是一款BCMA/CD19双靶向自体CAR-T细胞疗法。

该研究共纳入19名患者,分为高、中、低三个治疗剂量组,且患者均符合经过多轮治疗后复发/难治的标准。

临床数据显示,早期客观缓解率高达94.7%(18/19),所有应答均获得了极佳的部分缓解,乃至严格意义上的完全缓解。

惊喜的是,高剂量组的数据尤为亮眼,9名患者均取得微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解,且在接受GC012F输注后6个月乃至更长时间都保持着深度应答。

这预示着对于多发性骨髓瘤患者中的高危人群,GC012F有望带来不错的临床获益,对于打破当前多发性骨髓瘤后线治疗的窘境颇具意义。

弥漫性大B细胞淋巴瘤:5年持续缓解

2021年2月19日,刊登在《新英格兰医学杂志》杂志上的长期研究结果显示,纳入的B细胞淋巴瘤患者中有60%的患者在接受CAR-T疗法Kymriah治疗5年后仍然处于缓解期!

在24名弥漫性大B细胞淋巴瘤(最常见的非霍奇金淋巴瘤)患者中,曾经接受过标准治疗,然后癌症复发后接受Kymriah治疗,其中46%的患者在5年后处于完全缓解,31%的患者在5岁内达到无进展生存。

在14名复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者中,其中71%的患者在5年后处于完全缓解,43%的患者在5年内达到无进展生存。

CAR-T的四大优势

1. 治疗更精准:由于CAR-T细胞是应用基因修饰患者自身的T细胞,利用抗原抗体结合的机制,能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸,让肿瘤细胞无所逃遁。

2. 多靶向更精准:CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原,又可以利用糖脂类非蛋白质抗原,扩大了肿瘤抗原靶点范围,CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。

3. 适用范围广:鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原,针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成,便可以被广泛利用。

4.效果更持久:新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列,能保证T细胞进入体内后还可以增殖,CAR-T细胞具有免疫记忆功能,可以长期在体内存活。

CAR-T细胞免疫疗法的横空出世使广大肿瘤患者看到了希望,在临床试验中它显示了卓越的潜力,对于一些用尽所有治疗方案的极晚期患者,能够起效,甚至是完全而持久的缓解。

CAR-T疗法不仅会在血液肿瘤领域大放异彩,在实体瘤方面也会日益彰显其蕴藏的实力!

随着更多治疗方案的发展,相信在不久的将来,晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望,我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。



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