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LAG3+PD-1 或优于CTLA-4+PD-1

免疫基础

2022-12-01 来源 : 闲谈 Immunology ，作者谷语

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与辅助治疗相比，新辅助治疗有几个优势，包括改善临床结果，预先理解治疗反应和耐药的分子免疫学机制，为手术后的辅助治疗提供信息等。近几年包括PD-（L)1抗体在内的新辅助治疗临床数量，飞速增长，成为临床开发的重中之重（如下图）。

Wu et al. Journal of Hematology & Oncology (2022) 15:16

LAG3+PD-1组合更适合新辅助疗法

新辅助治疗通过重新活化功能受损的T细胞，减少肿瘤体积，方便手术切除，以获得更好的临床结果。

新辅助治疗 Nat Med . 2020

考虑到新辅助治疗之后，会紧跟着进行手术切除治疗，因而毒副作用不能太大，比如新辅助治疗过程中3-4级副作用会延迟手术治疗时机。

PD-1+CTLA-4组合

荷兰癌症研究所进行的OpACIN（1b期，NCT02437279)研究，针对III期/IV期黑色素瘤患者进行新辅助治疗，使用 2–3 剂ipilimumab （3 mg kg−1） + nivolumab（ 1 mg kg−1）治疗，90%患者会发生3-4级副作用，导致约40%的病人手术延迟。

Nat. Med. 2018

在2期 OpACIN-neo（NCT02977052）研究中，荷兰癌症研究所进行了优化，尝试了三个不同的新辅助治疗方案：

group A, two cycles of ipilimumab 3 mg/kg plus nivolumab 1 mg/kg once every 3 weeks intravenously;
group B, two cycles of ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg once every 3 weeks intravenously;
group C, two cycles of ipilimumab 3 mg/kg once every 3 weeks directly followed by two cycles of nivolumab 3 mg/kg once every 2 weeks intravenously.

Lancet Oncol 2019

病理学完全缓解（pCR）， GroupA（47%）和GroupB（57%）接近，而GroupC （23%）最低。且，毒副作用（尤其可能延迟手术时机的3-4级副作用）GroupB最低，合计20%。

Lancet Oncol 2019

鉴于PD-1+CTLA-4的高毒性发生率，临床上不断在探索新的新辅助治疗方案。

LAG3+PD-1组合

LAG3抗体药物，单药一直疗效欠佳，但是和PD-1组合之后，可以提升患者的PFS约一倍，因而2022年3月LAG3+PD-1组合被批准用于治疗 12 岁或以上且患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者，这个组合的名字为Opdualag。

最近由MD Anderson Cancer Center、 Memorial Sloan Kettering Cancer Center等多个研究中心，使用LAG3+PD-1组合进行新辅助疗法的临床研究（2期，NCT02519322），结果发表在Nature。

研究设计 Nature 2022

临床疗效

作者的研究发现，LAG3+PD-1组合，患者耐受性更好，可评估的30名患者，29名（97%）接受了手术治疗。

其中17名（57%）患者获得病理完全缓解（pCR），2例（7%）接近pCR（Near pCR)，2例（7%）部分病理反应（pPR），合计70%的患者有病理缓解反应。8例（27%）无病理反应（pNR）。

放射学诊断：总缓解率为57%（PRs）；33%的疾病稳定（SD），10%的疾病进展（PD）。

Nature 2022

30例接受治疗的患者的中位随访时间为24.4个月（范围为7.1-34.6个月），1年和2年的无事件生存率（所有患者从开始治疗到复发的时间）分别为90%和81%。1年和2年的RFS率（接受手术患者从手术到复发的时间）分别为97%和82%。有pCR患者的1年和2年RFS率分别为100%和91%，而无pCR患者的RFS率分别为92%和69%（P=0.10）。有任何病理反应的患者的1年和2年RFS率分别为100%和92%，而无病理反应的患者的RFS率分别为88%和55%（P=0.005）。所有患者的1年和2年总生存率分别为93%和88%。

治疗相关副作用

新辅助治疗未见3-4级治疗相关副作用。

Nature 2022

免疫细胞

新辅助治疗有应答的患者：CD8+效应T细胞活化明显，记忆CD4+T比例也有一定程度升高。

Nature 2022

M2抑制性肿瘤相关巨噬细胞比例下降。

Nature 2022

简评：在获批的免疫检查点抑制剂中，anti-LAG-3作用略显温和，单药无效。但是其与anti-PD-1组合之后，有化腐朽为神奇的效果，显著提升疗效，接近CTLA-4+PD-1，而且病人耐受性明显好于CTLA-4+PD-1，基本不延误手术时机。在新辅助疗法日渐获得临床重视的今天，LAG3+PD-1显示出其独到优势。

参考资料

Judith M. Versluis et al，Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade，Nat Med . 2020 Apr;26(4):475-484
Dawei Wu et al, The global landscape of neoadjuvant and adjuvant anti-PD-1/PD-L1 clinical trials, Journal of Hematology & Oncology (2022) 15:16
Blank, C. U. et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma. Nat. Med. 2018，24, 1655–1661
Rozeman, E. A. et al. Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): a multicenter, phase 2, randomized, controlled trial. Lancet Oncol. 20, 948–960 (2019).
Rodabe N. Amaria et al, Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma, Nature 2022, https://doi.org/10.1038/s41586-022-05368-8