上周小编介绍了第三代EGFR TKI在基因层面（主要是EGFR自身的再次突变）的耐药机制，详情戳蓝字：EGFR TKI罕见耐药突变及其治疗策略一览。今天小编再接再厉，继续给大家介绍一下最近两年出现的针对第三代EGFR TKI（主要是奥希替尼）在蛋白层面的耐药机制及其潜在的治疗策略：主要包括MALAT1（肺腺癌转移相关转录本1），SPOCK1（睾丸蛋白聚糖1），AXL（酪氨酸激酶受体），BIM缺失多态性以及ANKRD1，他们的缺失或过表达又能怎样影响奥希替尼的治疗效果呢？

小结：

Osimertinib最初被批准用于T790M阳性NSCLC，最近又被批准用于EGFR突变型NSCLC的一线治疗，因此了解EGFR的原发耐药及获得性耐药对制定治疗方案尤其重要。本次内容介绍的蛋白层面的耐药机制包括： MALAT1过表达，而ERBB3抑制剂联合奥希替尼可能是防治因MALAT1过表达而导致奥希替尼耐药的有效方案；SPOCK1过表达导致对奥希替尼的耐药；AXL的激活导致肺癌患者对奥希替尼具有原发耐药性；BIM缺失多态性导致T790M突变对奥希替尼耐药；ANKRD1的过表达可导致奥希替尼及阿法替尼获得性耐药，而伊马替尼可抑制ANKRD1的表达，从而恢复EGFR-TKI耐药细胞对afatinib和osimertinib的敏感性。

参考文献：

1，肺腺癌转移相关转录本１ 诱导肺癌HCC827细胞对奥希替尼耐药的作用机制。

2，SPOCK1contributes to the third‐generationEGFRtyrosine kinase inhibitors resistance in lung cancer.

3，AXL confers intrinsic resistance to osimertinib and advances the emergence of tolerant cells.

4，BIM Deletion Polymorphism Confers Resistance to Osimertinib in EGFR T790M Lung Cancer: a Case Report and Literature Review.

5，Ankyrin Repeat Domain 1 Overexpression is Associated with Common Resistance to Afatinib and Osimertinib in EGFR-mutant Lung Cancer.