特斯拉CEO马斯克去年曾在Twitter发文爆料减肥成功，仅一个月的时间减掉了20磅体重（约9公斤）。他曾使用了司美格鲁肽（Semaglutide，商品名：Wegovy），这是一款无论在糖尿病还是在减肥领域都具有颠覆性的GLP-1R激动剂。

2022年600亿美元降糖药市场中，GLP-1RA占226亿美元，远超胰岛素的153亿美元。而在减重方面，司美格鲁肽近20%的减重效果远超传统减重药物最高仅10%水平（例如，奥利司他）。

司美格鲁肽并非第一批上市的GLP-1降糖药物。全球首个上市的GLP-1降糖药物，艾塞那肽至今上市超过18年。然而，动物来源的艾塞那肽与人体天然的GLP-1的同源性有限，存在人体对其产生特异性抗体的风险；并且半衰期很短，需要一天注射2次，导致患者依从性较差。

随着更多的GLP-1药物的研发和上市，艾塞那肽市场竞争力直线下降。之后开发的还有中效制剂，如利拉鲁肽、利司那肽等。

长效制剂司美格鲁肽的上市在疗效、剂型、适应症等方面都对上一代GLP-1RA实现降维打击。

2023年3月24日，诺和诺德口服版司美格鲁肽达到III期临床终点，每日一次口服高剂量（50mg）的患者，糖化血红蛋白（HbA1c）降低了2.0%，1年后体重减轻达8.0kg。

2021年2月，NEJM期刊发表的一项全球性大规模临床试验中，司美格鲁肽每周皮下注射2.4mg司美格鲁肽平均减重15kg。四分之三的人体重减轻10%以上，超过三分之一的人体重减轻20%以上。

可见，如今以司美格鲁肽为代表的GLP-1激动剂在兼顾降糖、减重上改善的同时，也已从短效走到了到长效，从注射走向了口服，给患者带来了便利性。值得一提的是，GLP-1R激动剂也在追求糖尿病患者心血管获益、肾脏保护作用等方面的获益。

在诺和诺德司美格鲁肽大获成功的同时，下一代竞争者也瞄准了这一赛道的强劲潜力。双/多靶点药物成为GLP-1未来的主要发展方向之一，国内也有大量药企都在布局。

目前来看，双/多靶点赛道已有司美格鲁肽的超越者出现，但也有不少项目较单靶点未显示出优势。

GLP-1R/GIP

礼来的Tirzepatide领跑双靶点赛道，这是一款GLP-1/GIP双靶点激动剂药物，在糖尿病III期头对头试验中击败司美格鲁肽。

Tirzepatide于2022年5月获得FDA批准用于治疗成人2型糖尿病，是首个也是目前唯一上市的GLP-1/GIP双靶点激动剂。

礼来Tirzepatide减重适应症尚处于III期临床当中。研究中针对严重肥胖症患者最高达到了22.5%的减重效果，这一减重幅度接近常用减肥手术（胃袖状切除术）的效果，且不良反应相对更小。

GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，GLP-1和GIP共同构成了肠促素效应的大部分，能够促进胰岛素分泌，在控糖控体重方面的不可或缺的作用。

GIP的MOA与GLP-1并非完全一致，而是相辅相成，因而GLP-1/GIP双靶点激动剂能够有效地发挥两个受体在降糖控体重方面的协同效应。

另一方面，已有研究发现，由于恶心和呕吐是所有现有GLP-1药物治疗最常见的副作用，而GIP激动有潜力降低GLP-1介导的呕吐和恶心，从而允许药物更大剂量的使用，拓宽治疗窗口。

此外，不仅仅是GIP激动能够控体重，GIP拮抗也可以。不同于GLP-1/GIP双靶点激动剂Tirzepatide，安进正在开发GIP抗体融合GLP-1药物AMG-133，作用机制为激活GLP-1受体并抑制GIP受体。

安进去年11月公布了其AMG133每月注射一次的初步临床1期数据。AMG133高剂量组4个月的治疗后，患者体重降低14.52%，安慰剂组体重增加1.49%，大多数治疗紧急不良事件 (TEAE) 轻微且短暂。

AMG133半衰期较司美格鲁肽更长，实现了每月给药一次（司美格鲁肽每周一次）。疗效也优于司美格鲁肽在治疗3个月时的减重6%、Tirzepatide治疗3个月时的8%。

近日（3月29日），Viking公司公布的GLP-1/GIP双靶点激动剂1期临床数据同样惊艳，不到一个月减重16斤（达7.8%），受此消息影响股价大涨70%。

国内华东医药引进的SCO-094和豪森药业自研的HS-20094（双靶点激动剂），以及鸿运华宁GMA106（GIPR拮抗/GLP-1R激活剂）等正在临床上进行开发。

GLP-1/GCGR

信达生物/礼来的双靶点激动剂Mazdutide已于2022年10月进入III期临床阶段。此外还有勃林格殷格翰的BI456906以及韩美制药的Efinopegdutide（NASH适应症）处于II期阶段。

除了GLP-1激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，GLP-1/GCG双靶点激动剂还可能通过GCG受体的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。

信达生物Mazdutide公布的早期临床数据显示，给药12周后9mg队列中接受该药治疗的受试者平均体重较基线下降9.23kg（降幅11.7%）。

初步数据展现出了优异的有效性，头对头打败了司美格鲁肽和Tirzepatide 12周的数据。

不过药物研发总有起有落。不久前（2023年3月21日），Altimmune公司公布了GLP-1/GCGR双激动剂Pemvidutide肥胖症治疗48周的II期临床（MOMENTUM）中期分析结果。

数据出炉后，Altimmune的股价当天便经历了腰斩，大跌超55%，几天时间从11美元每股下跌至4.32美元每股。

在1.8mg和2.4mg剂量组中，约50%的受试者体重减轻≥10%，约20%的受试者体重减轻≥15%。

II期临床达到研究主要终点，但患者停药率为24%，其中约一半归因于胃肠道不良事件，如恶心和呕吐。

Altimmune解释，Tirzepatide等药物在关键试验中患者退出率较低的原因是，这些研究在出现耐受性问题时降低剂量，而Momentum研究则没有。

除了Altimmune公司遭遇股价下跌，阿斯利康在今年放弃了GLP-1/GCG受体双重激动剂Cotadutide的研发，该项目已经处于全球III期临床阶段。Cotadutide对比"老药"利拉鲁肽未显示出太大的疗效优势。

总体而言，相较于单靶点，GLP-1双/多靶点药物在糖尿病、肥胖症或者其它代谢疾病中的临床数据已显示出一定优势，随着对靶点机制的进一步探索，未来的疗效和安全性仍有很大的上升空间。

双靶点的药物设计尤为重要。比如GLP-1与GCG受体的相对占比，GCG受体的过度激活可能会通过糖异生和糖原分解增加血糖，从而可能抵消GLP-1受体激动作用提供的改善血糖控制。

三靶点方面，还有礼来的GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂和道尔生物GLP-1/GCG/FGF21受体激动剂DR10624处于I期阶段。