低分化神经内分泌癌（NEC）是一种罕见的肿瘤，具有典型的形态学特征，比分化良好的神经内分泌瘤（NET）具有更高的增殖率。结直肠NEC（CRNEC）占消化道NEC的39%，非转移性CRNEC的治疗仍存在很大的争议。

欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）当前的指南共识建议在根治性手术后采用以铂类为基础的辅助治疗，这一推荐的主要依据是1997年食管小细胞癌研究的结果。在这项回顾性研究中，局部治疗后接受辅助化疗的患者的生存期为20个月，未接受辅助化疗的患者的生存期仅为5个月。北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）和最新的NCCN指南的建议也相似。

但目前支持术后辅助化疗的证据极为有限。医科院肿瘤医院这项研究的研究对象来自美国国家癌症数据库（NCDB）中信息相匹配的患者，评估手术切除后接受辅助化疗是否有生存获益。

从NCDB（2004—2014年）中确定接受根治性切除的CRNEC患者，入选标准为病理确认为神经内分泌癌，排除标准包括：临床或病理学上有远处转移；预后信息不完整；姑息手术；接受其他治疗；围手术期化疗状态未知；手术90天后接受化疗；接受过术前化疗；以及术后90天内死亡的患者。

将患者分为辅助化疗组（AC）和观察组（OB）。术后90天内接受过全身化疗的患者纳入AC组，术后未接受化疗的患者纳入OB组。

在随机假设缺失的前提下，研究者首先进行了数据修补，并生成了25个完整的数据集用于后续分析。随后，研究者比较了AC组患者和OB组患者的基线特征，并使用标准差（SD）评估变量是否平衡。对于SD > 0.1的因素即定义为不平衡变量，采用多因素Logistic回归模型分析与接受AC相关的变量。

为了减少选择偏倚，研究者使用逆处理概率加权（IPTW）法调整了两组之间不平衡的基线变量，并采用IPTW调整的Kaplan-Meier曲线比较不同治疗组患者的总生存（OS），以及将IPTW调整的Cox比例风险模型用于估算两组的风险比（HR）。所有P值均为双侧，P < 0.05被认为具有统计学意义。

2004—2014年间，共有806例患者符合研究入组标准纳入研究。其中，394例（48.9%）接受了辅助化疗，412例（51.1%）仅采用观察治疗（图1）。表1显示了两组数据未经调整和调整后的标准差比较。与OB组相比，接受辅助化疗的患者更年轻、Charlson / Deyo评分更低，巨大肿瘤或局部晚期疾病的患者比例更高。经过IPTW调整后，所有变量的SD均小于0.1，两组调整后的病例具有可比性。

图1. 研究流程图

表1. 未经调整和调整后的两组基线特征比较

多因素分析提示：白人（与黑人相比）、更年轻、合并症更少、肿瘤更大、T分期更晚、淋巴结转移或接受了局部/半结肠切除术（与局部切除术相比）的患者更倾向接受辅助化疗（表2）。

表2. 与接受辅助化疗相关的多因素分析

调整后人群的中位随访时间为67.4个月[四分位间距（IQR），37.0~96.5个月]。经IPTW调整的Kaplan-Meier分析（图2）显示，AC组的中位OS显著长于OB组（57.4个月，IQR：14.8~153.8个月vs 38.2个月，IQR：10.4~125.4个月；在IPTW调整的对数秩检验中，P = 0.007）。AC组和OB组的IPTW调整的5年OS率分别为49.6%和42.8%，在IPTW调整的Cox比例风险回归分析中，AC与OS显著的获益相关（HR = 0.73；95% CI：0.64~0.84；P < 0.001）。

图2. IPTW调整的Kaplan-Meier分析 

根据患者的pT分期、pN状态、肿瘤位置和手术切缘状态进行亚组分析，分层比较接受辅助化疗和观察的患者的OS（图3）。在pT、pN分期和手术切缘状态各亚组中，AC与OS显著获益相关，尽管手术切缘亚组间有显著的异质性（交互作用检验P＜0.001）。在根据肿瘤位置进行的亚组分析表明，AC对左半神经内分泌癌患者的OS有改善（HR = 0.55；95% CI：0.44~0.68），但对于右半肿瘤没有明显获益（HR = 0.89；95% CI：0.74~1.07）。

图3. 辅助化疗与观察的IPTW调整后HR森林图

非转移性的CRNEC患者根治术后可从辅助化疗获得生存的改善，这一发现支持当前指南建议在结直肠低分化神经内分泌癌患者中使用辅助化疗的推荐。