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有些biotech已经没有机会了

NO.4

2023-07-12   来源 : Antibody Research

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国内的Biotech容错率很低。从第一波的创新药公司,以follow起家,时至今日,我们依然在用这种方式,做着创新药,纵然,有千万种原因导致了这种局面的出现,但不得不承认,这种模式,速度永远会是放在第一位。失败了,就等于出局。


从免疫治疗时代,夹杂CAR-T,双抗,到如今的ADC时代,其实我们的研发界的基础研究工作,一直做得很差。纵然这不是我们主要的工作,但是这是我们不得不做的工作。


国内的玩家多,其实也是解决容错率的一种方法。但我们必须要接受的就是,绝大多数biotech要化为乌有,不得不承认有些biotech已经失败了。


虽然国内ADC兴盛了没几年,但接下来我们会看着一批又一批的公司倒下。当初步的数据出来的时候,有些ADC公司已经没有机会了。


对于ADC这样复杂的药物,抄肯定是最省力的,但抄,biotech肯定抄不过国内的某些药企,他们要人有人,要速度有速度,要钱有钱。恒瑞在短时间内造出了DXD类似物,没有足够的时间去探索,也依然面临着TROP2 ADC给药窗口过窄的问题。这不是否定恒瑞改的这个毒素,因为改的差别不是很大,整体来看通过DAR值的调节,靶点的选择,和工艺的摸索,能够解决大部分问题。但也说明绕专利,也存在着风险,除了专利本身,还有药物成药性。


国内biotech的思路,又跟恒瑞差了多少呢,而且还没有恒瑞快。国内有几家的biotech都在面临着一个严峻的问题,因为项目操之过急,探索不够,药物临床爬坡可能会遇到困难,意味着给药窗口变窄。要么就是毒素太弱,导致药效偏低,虽然给药窗口加大,但是疗效窗口依然很窄。


因为我们追求的fast follow,对于难度极高的药物形式,速度过快,意味着就要舍弃某些东西,不可能做得太过细致和考究。可悲的是,我们除了追求速度,似乎也没有更好的追求。

临床前的动物药效可能3mg/kg的内研药物就已经赶上了6mg/kg DS-8201(或者TAA DXD)阳性药物,但是到了临床阶段,潜在的药物的给药窗口也会变低,也就是药物变毒了,一方面可能毒素的原因,另一方面也可能释放机制的原因。在同类机制的毒素中,不见得临床前的药效模型中展现出来效果越好,来到临床就效果越好。临床前的药效优势有时候也可能代表了一种毒性的增强。使得疗效窗口,给药窗口都变得很窄。尤其对于一些脏的靶点。


TROP2这个靶点很具有代表性,在下面这张poster中,展现的有些on-target毒性是不可避免的,有时候还能作为一种获益的潜在标志。PR和SD患者发生口腔炎的可能性是PD(疾病进展)患者的11倍。不包括接受早期类固醇预防的病人。PR/SD组发生口腔炎的概率是PD组的8.8倍(OR值为8.8,95%CI1.5~73.3,p=0.023)。这就证明口腔炎跟dato-dxd的临床获益有很大的相关性。



这其实也很容易理解,ADC终归也还是一种化疗,只不过是一种带靶向的化疗。对于不断增殖的细胞有杀伤是其机制的一部分。


而恒瑞的SHR-A1921 TROP2 ADC也面临着口腔炎的困扰,4例病人报告了DLT,全部为3级口腔炎。


通过第一三共和恒瑞的数据来看,TROP2 ADC是很难避免on-target的毒性的,包括科伦的SKB264也在一临床中有49%患者发生口腔炎。如果国内有一家企业来炒作喜树碱类TROP2 ADC的安全性,其实,另一面来看,它的On-target的杀伤是不够的。项目失败的可能性很大,biotech如果没有人买项目,如今biotech跃级的可能已经很小了,就等于这家biotech已经失败了。

恒瑞的DXD类似物毒了一些,导致TROP2 ADC的给药窗口变窄,是否会影响疗效,我们也还要再等待后续的数据。如果,非肿瘤部位的on target消耗过多的ADC使得进入肿瘤的ADC变少,已经不是实质性的1:2的关系的话,甚至更少,那么可能会影响其疗效。但恒瑞毕竟是恒瑞。


虽然fast follow很简单,但是对于biotech容错率很低。恒瑞的玩法只能恒瑞这样的国内公司来玩,绝对不适用于国内biotech。


前阵子,我写过几篇类似打假的文章,有个投资人加我,转发了我的文章,发表了自己的观点,有点阴阳怪气地点我,大意是说作假可以理解,大家都在作假,万一假着假着就真了呢,这个世界本来就是假假真真。眼不见心不烦,对于这样三观的投资人,我就屏蔽了,其实我应该拉黑的,但是最后还是选择屏蔽。


这种心理我很难理解,你指望一个每次真正实力是考零分的学生,一直靠坑蒙拐骗换点信任和分数,你指望最后他能考上顶尖名校吗?如果考得上,只有一种可能,关系过硬。这种情况在某个地域确实可能存在。但不具有通用性,药物的治病救人,要想获得更大的收益,首先要获得全世界所有人的认可。


做药的成功虽然有偶然性,但要把这种偶然放在造假的基础之上,这概率可以想见的,是极其的低。不造假的成功率都很难,更何况一直造假,刻意隐藏数据。


早期的一些创业者,从国外回来,确实有一部分人获得了财富自由,但那时候国内跟国外有技术代差,吃这部分红利就可以了。但现在技术代差已经逐渐抹平。想短时间内再依赖这种方法一夜暴富就很难了。


后续中国的biotech一定要做好吃苦的准备,尤其创业者本人,不要期待拿一个太高的薪资,一共融不了多少钱,再给自己发几次工资都没了,那还怎么做事。


中国biotech即将进入另一个时代,艰苦,钱少,坐冷板凳。国外的很多biotech,其实一直在做这样的事。


Biotech立足于国内,要区别于国内的CRO和药企,不要做相似的事情,而如今似乎变得可有可无。


未来如果中国的biotech还能让人有所期待,一定是那些爱惜羽毛的人。也许这场行业下行的危机,提前终止劣币驱逐良币的荒诞剧目。


未来如果中国的biotech还能让人有所期待,一定是那些爱惜羽毛的人。也许这场行业下行的危机,提前终止劣币驱逐良币的荒诞剧目。


我始终相信,如果你做的事情对社会有益,能够满足人们未满足的需求,个人的收益不会被亏待。如果一心只钻到钱眼里,能赚到钱的可能性不会太大。

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