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肿瘤免疫治疗千亿市场的黄粱一梦

数据卡

2023-07-31 来源 : 药怪站住

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抗PD(L)-1代表肿瘤免疫治疗改变了多种实体瘤治疗格局，自全球首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗上市距今过去9年，从黑色素瘤到肺癌再到乳腺癌，从晚期后线、一线到早期辅助和新辅助，每个产品的适应症越来越长，千亿市场按计划逐步形成，事实真该如此？

4家头部产品占去全球90%以上的市场，剩下的多在陪跑。

当PD(L)-1单抗适应症陆续走进早期实体瘤，真的该思考是否应该不加选择的使用它？尤其是辅助治疗，对肿瘤已经完全切除的患者继续行长时间的辅助免疫符合伦理么？Impower-010用数据提示，针对PD-L1表达≥1%的早期非小细胞肺癌人群，术后辅助一年阿替利珠单抗未能取得OS获益，警钟鸣响。

借助最近在JAMA Oncology上发表的一篇述评进一步这个问题。FDA已经批准11款肿瘤免疫辅助治疗，2022年时EMA则批了5款。

免疫检查点抑制剂作用机理不同于以往的辅助内分泌或化疗，所以在构建以PD-(L)-1为标准的辅助大厦时，我们需要仔细评估并谨慎对待。

首先计算辅助免疫引起的经济负担，在欧洲，每避免一例疾病进展/复发或死亡事件发生中位费用从24万英镑（纳武利尤单抗尿路上皮癌适应症）到129万英镑（帕博利珠单抗三阴性乳腺癌），因为治疗费用属于机密内容，无法准确计算真正花费，何况这还都是没考虑额外医疗费用的情况下得出的结果，额外费用包括不限于门诊费用、护理费用、检测费用、输注费用、不良反应管理费用等，也是一笔很大的费用。

辅助免疫的人群巨大、没有合适生物标志物、相比于化疗时代的治疗时间又非常长。

整体来讲，辅助免疫治疗对医疗卫生系统造成巨大经济负担，这也间接损害了其它患者群体的利益，就像医保池子如果固定，都被肿瘤患者花掉了，那别人不是很惨。

当考虑辅助免疫治疗带来的生存获益，这种负担将变得更加扑朔迷离，为什么？因为辅助免疫治疗很可能不带来OS获益，费用高，不获益，可以说毫无性价比。

为此，荷兰的医学肿瘤和肺癌协会修改了辅助免疫治疗标准，同时，荷兰卫生经济系统对所有辅助治疗重新建立报销机制。

关于是否应该不加选择辅助免疫治疗声音也越来越大，更加个体化的短期新辅助或者辅助治疗又或者延迟至晚期在使用免疫治疗是否更好？

推迟治疗具有以下优势：节约资源、避免治疗相关耐药/过度治疗、避免没有癌症相关症状的患者经历免疫检查点抑制剂相关不良反应等。理论上讲，推迟免疫治疗可能会降低药物疗效，但是目前并没有非常Solid的证据来支持这个论调。

作者呼吁用于治疗早期肿瘤的药品应该重新考量临床试验设计及注册获批，旨在更加获益患者和社会。

辅助治疗最主要的目的仍应该坚持生存获益，如果仅仅是延迟疾病进展或者复发，而并没有带来总的生存获益，那么药物的风险就超过了潜在获益，是不可取的。

接受辅助治疗的患者通常是没有症状的（肿瘤都切掉了），这时候行辅助治疗很可能因为药物不良反应，尤其是免疫不良反应，进而降低患者生存质量。

作者建议所有获得辅助免疫适应症的药物，临床试验随访5年，如没有展示生存获益，就应该重新评估是否应该取消适应症。

如果显示出生存获益，我们还应该关注对照组复发进展后后续是否接受了免疫治疗，这点非常重要，如果对照组后续治疗不能代表时下临床实践，那么这种生存获益是否还具有意义？比较这件事，本就应该和标准或者最好的比，挑个软柿子捏，得出的结论有多大意义？

审慎考量辅助治疗获益非常重要，目前辅助免疫适应症都是基于替代终点和边缘获益取得的，我们应该进一步探索这部分人群生物学特征和肿瘤残留病灶，再加以选择。

相比之下，新辅助策略对于器官保留、避免手术、判断辅助疗效很有价值。同时，相比辅助免疫，新辅助免疫治疗可以更好的激活T细胞。

作者非常赞成新辅助免疫，主要考虑到新辅助免疫周期很短，通常2-4个周期，无论治疗毒和经济毒都很低，用很小的成本去收获潜在巨大获益，性价比非常高。

建议此后临床试验应该分别评估新辅助和辅助免疫的获益，帮助医生判断获益究竟源自何种治疗模式？同时应该探索辅助免疫周期、剂量，是否更短的辅助免疫更合适？平衡经济效益和治疗效益。这时候难免想到肺癌里那一堆夹心饼干研究，设计很药企，也真的非常浪费临床资源。

文末，作者强调所有的辅助免疫都应该参考3E原则：证据、经济和伦理。政府机构、医疗慈善基金、政策制定者和医疗卫生专业人士制定决策时都应该考虑3E原则，确保治疗是证据导向的、经济可及的且符合伦理，最终获益患者和整个医疗卫生系统。

现代治疗提倡的是精准医学，一刀切永远是没有更好选择下的无奈，拍脑子下的想当然，盲目跟从的不良之气，未来要做的是，区隔人群，让患者更好获益。做药不简单，市场更不是一个模型能画出来的。也许现在比较难，毕竟很多市场还是资源导向型的，阶段性产物，但未来，长期稳定的市场一定是唯有从微处、从实际、患者，并结合整个宏观情况去考虑的。