医微客 - STTT：浙江中医药大学温成平/章云团队发现系统性红斑狼疮免疫失衡新机制及治疗新靶点

STTT：浙江中医药大学温成平/章云团队发现系统性红斑狼疮免疫失衡新机制及治疗新靶点

临床研究

2024-02-06

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系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）属于一类重大难治性的自身免疫性疾病，中国的患者数量位列全球第一，自身免疫系统失衡引起的大量高滴度自身抗体的出现及免疫复合物（CIC）的沉积为其主要病理特点，当前临床上虽有生物制剂的应用，但还是主要依靠激素或联合免疫抑制剂治疗，有一定疗效，但容易导致病情反复，且副作用多，因此寻找新的SLE治疗靶点意义重大。

近日，浙江中医药大学温成平教授、章云副研究员团队等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by regulating double negative T cell homeostasis 的研究论文。

该研究首次揭示了拟泛素化（Neddylation）修饰调控系统性红斑狼疮（SLE）发生的关键机制，并为系统性红斑狼疮提供了新的潜在治疗靶点。

研究团队从《素问·生气通天论》所载“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”得到启发，认为阴阳失衡是导致SLE免疫系统紊乱的关键病机。双阴性T细胞（Double-negative T cells，DN T cells）在狼疮病人体内的积累导致免疫系统阴阳失衡引发免疫系统的异常激活是狼疮发生的重要因素。

研究团队首先发现利用拟泛素化（Neddylation）通路特异性抑制剂MLN4924处理可以显著降低狼疮小鼠死亡率、缓解小鼠狼疮表型并伴随着DN T细胞的积累减少；在此基础上构建了T细胞中特异性缺失Ube2m（Neddylation修饰的关键酶，Ube2m的缺失会导致Neddylation修饰被抑制）的自发狼疮小鼠，研究发现Ube2m在T细胞中的缺失显著缓解了狼疮表型，流式分析显示Ube2m的缺失促进了DN T细胞的凋亡，减少其在机体的积累。

为阐明Neddylation调控DN T细胞凋亡的机制，研究团队利用蛋白组学寻找Neddylation下游的靶点蛋白，发现促凋亡蛋白Bim的表达在Ube2m敲除的DN T细胞中显著升高，经实验验证发现Neddylation的失活通过抑制Cullin1的neddylation修饰阻断Bim的蛋白泛素化降解从而使其在DN T细胞中显著富集，促进DN T细胞的凋亡。进一步，为了明确抑制Neddylation是否通过上调Bim蛋白水平治疗狼疮，团队构建了T细胞中Ube2m缺失Bim缺失的自发狼疮小鼠，发现Bim的缺失可以逆转Ube2m敲除导致的狼疮病情缓解及DN T细胞的凋亡。

最后，研究团队在临床水平验证发现，与正常人对比，狼疮病人外周血DN T细胞比例显著升高并伴随着Bim依赖的DN T细胞凋亡减少；而抑制Neddylation通路可以促进病人Bim依赖的DN T细胞凋亡增加，进而减少其在机体的积累。