经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的最佳治疗是以准确诊断和分期为依据，主要诊疗目的是提高持续缓解率，同时减轻长期不良事件。基于上述目的，ECHELON-1研究奠定了化疗在晚期霍奇金淋巴瘤（HL）治疗中的一线地位，而BREACH和CheckMate系列研究则探索PD-1单抗治愈不同阶段HL患者的可能性。值得注意的是，业界在2023年重点关注的是PD-1单抗与维布妥昔单抗（BV）之争[1]。

在第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）和2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，美国希望之城（City of Hope）Alex Herrera博士报道了SWOG S1826研究的最新结果。S1826研究是由美国国立癌症研究所（NCI）支持并由美国西南肿瘤协作组（SWOG）牵头发起的一项旨在比较晚期cHL一线治疗的随机、3期试验，即比较BV联合AVD（多柔比星、长春新碱和达卡巴嗪；Bv-AVD）与纳武利尤单抗（N）联合AVD（N-AVD）。

本研究纳入了976例患者，是目前样本量最大的cHL临床研究，入组的是Ⅲ至Ⅳ期cHL患者，以1:1比例随机分配接受6个周期N-AVD或BV-AVD治疗。结果显示，在计划的第二次期中分析时，N-AVD组发生30例无进展生存（PFS）事件，BV-AVD组发生58例PFS事件。中位随访12.1个月，N-AVD组的PFS率更高（风险比[HR]，0.48；99% CI，0.27~0.87，单侧P=0.0005）。在1年PFS率方面，N-AVD组达到了惊人的94%，而BV-AVD组则为86%。由于本研究入组的患者相对比较年轻，尤其是儿童患者较多，仅有不到1%的患者接受放疗，这更降低了不良事件发生率。BV-AVD有望成为晚期cHL的一线治疗新标准。但本研究也面临随访时间相对较短（12个月）和受新冠疫情影响等局限性，因此仍需要更长时间和更多头对头临床研究验证其结果。

利妥昔单抗于1997年成为临床上首个获批用于淋巴瘤治疗的靶向CD20单克隆抗体。从2002年起R-CHOP（利妥昔单抗-环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案被批准成为DLBCL患者的一线标准治疗方案，大大提高了淋巴瘤患者生存率。然而该方案对于部分病理亚型或存在高危因素的患者人群（30%~40%）效果不尽人意。

为改善R-CHOP方案的治疗效果，多年来研究人员开展了很多基于R-CHOP改良方案的临床研究，主要有以下三个方向：调整剂量密度和强度、维持治疗和增加新药。POLARIX试验正是基于最后一种方向进行的设计。这是一项3期、国际性、随机对照试验。此前POLARIX试验的结果提示，在初诊DLBCL患者中，Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗-利妥昔单抗-环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）与R-CHOP相比，具有更优的2年PFS率且安全性相似。这一结果给DLBCL患者一线治疗带来了全新希望[2,3]。

针对亚洲人群，该方案是否取得类似疗效？2023年，Blood发表了POLARIX试验的亚洲人群分析结果[4]。研究人员共纳入281例亚洲人群患者（中国大陆150例，中国台湾15例，日本85例，韩国31例），均为初治DLBCL患者，1:1随机分组。中位随访24.2个月时，Pola-R-CHP治疗组2年PFS率为74.2%，R-CHOP对照组为66.5%；2年无事件生存（EFS）率分别为74.2%和65.6%；完全缓解（CR）率分别为82.3%和77.9%；死亡率分别为7.1%（10例）和10.7%（15例）。Pola-R-CHP方案与R-CHOP标准疗法相比，主要终点2年时复发、进展或死亡风险下降36%（2年PFS，74.2% vs. 66.5%；HR，0.64），较全球人群降幅更大，安全性与全球数据一致。

此次发表的亚洲人群数据一步证实Pola-R-CHP方案对初治DLBCL的治疗效果优于当前标准R-CHOP方案，而且Pola-R-CHP方案的安全性与标准R-CHOP方案相当。DLBCL如何在一线治疗阶段继续提高患者疗效和治愈率，全球临床研究者和药物研发者在过去20余年间进行了漫长探索。POLARIX试验显示Pola-R-CHP方案显著优于R-CHOP方案，从而一举打破了20年来 DLBCL的一线治疗格局，意义深远。2023年，维泊妥珠单抗已经成功登陆中国，获批初治和R/R DLBCL两大适应证，为我国DLBCL患者带来了更先进的治疗选择。

R/R DLBCL的当前标准治疗包括化疗和自体干细胞移植（ASCT），但不适合ASCT或ASCT后早期复发的患者预后较差。CAR T细胞疗法对R/R DLBCL具有优异疗效，包括既往接受过≥2线治疗患者、一线难治或早期复发的患者，甚至一线高危DLBCL患者。然而CAR T细胞疗法存在毒性高、可能发生第二肿瘤、仅限于专科治疗中心、治疗失败患者的选择极其有限等问题，因此需要疗效更好、现成可用且耐受性良好的方案改善这些患者结局。

双特异性抗体研发近年来进展迅猛，有望为上述患者提供更多治疗方案。epcoritamab是一种经皮给药的CD3/CD20 T细胞结合双特异性抗体，是美国食品药品管理局（FDA）批准的首款治疗DLBC的双特异性抗体。EPCORE系列研究，即EPCORE NHL-1~5、EPCORE DLBCL1~2、EPCORE FL1~2系列，探索了epcoritamab不同治疗组合方案对不同阶段不同亚型B细胞淋巴瘤患者的疗效与安全性。

EPCORE NHL-1研究于2023年4月发表了更新结果[7]。这是一项1/2期、单臂、多中心、开放标签及剂量扩展试验，旨在评估epcoritamab在R/R成熟B细胞淋巴瘤患者中的安全性和疗效。结果发现，157例患者接受epcoritamab治疗后，ORR和CR率分别为63.1%和38.9%，中位DOR为12.0个月，中位PFS为4.4个月，总生存期（OS）未达到，微小残留病灶（MRD）转阴比例为45.8%。在R/R LBCL和既往接受过CAR T细胞治疗的患者中，ORR和CR率分别为55.2%和30.2%、54.1%和34.4%。与epcoritamab治疗相关的不良事件可控。

该研究在2023年11月更新了长期随访数据。在中位随访期延长至20个月时，完全缓解中位持续时间为20.8个月[8]。在LBCL患者中，总缓解率63.1%，CR率为39.5%；在DLBCL患者中，总缓解率和CR率分别为61.9%和39.6%。在36周及以后，有8名患者从PR转变为CR。中位OS为18.5个月，估计58%的患者在1年时仍然存活。EPCORE NHL-1试验的随访数据进一步支持单药皮下给药的epcoritamab在治疗R/R LBCL方面的疗效和安全性。

滤泡淋巴瘤（FL）是一种异质性疾病，初始化学免疫疗法治疗后约20%的患者出现早期进展，生存结局不佳。高危、R/R FL目前尚无标准治疗方法。

2023年12月，CD20/CD3双抗莫妥珠单抗上市申请获得NMPA受理，用于治疗既往接受过至少两种全身治疗的R/R FL成人患者。这一适应证得到了多中心、开放标签1/2期试验GO29781 [9]结果的支持。在该项研究中，莫妥珠单抗显示出较高CR率和长久的临床疗效。本研究共入组90例R/R FL成人患者。中位随访18.3个月后，患者的ORR为80%（72/90），CR率为60%（54/90），中位DOR为22.8个月。

此外，ASCO 2023年会更新的试验结果证实莫妥珠单抗在≥2线FL患者中的持久疗效[9]。在本研究的90例患者中，54例患者（60%）在治疗中的最佳疗效为CR：49例患者（54%）在治疗结束时获得CR；1例CR患者在第8周期用药时出现疾病进展（PD）。截至2022年7月8日，研究的中位随访时间为28.6个月。首次CR后24个月时的CR率为65%（95% CI，39~90）。中位PFS未达到；24个月PFS率为77%（95% CI，63.3~91.0）。在固定周期治疗结束2年后，49例患者中有67%没有发生PFS事件。在有骨或骨髓侵犯的患者中观察到≥2级细胞因子释放综合征的发生率更高（33% vs. 14%）。

CD3/CD20双特异性抗体epcoritamab同样在R/R FL患者中表现出良好的单药抗肿瘤活性和可控的安全性，并且显示出良好的联合标准治疗前景。ASCO 2023年会报告了正在进行的1/2期EPCORE NHL-2研究（NCT04663347）中队列2a和2b的汇总分析结果[10]。

截至2023年1月31日，队列2a和2b共计111例R/R FL患者接受了epcoritamab（48 mg）+R2（利妥昔单抗+来那度胺）治疗。患者中位年龄为65岁，58%患者的滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分为3~5，60%患者为Ⅳ期疾病。在104例可评估疗效的患者中，ORR为98%，完全代谢缓解率（CMR）为87%。值得注意的是，患者接受epcoritamab+R²治疗后，与一线治疗相比，获得了更高ORR/CMR（ORR，98% vs. 85%；CMR，87% vs. 58%）。中位PFS未达到，估计9个月和12个月PFS率为85%和78%。在初始化学免疫治疗后24个月内疾病进展，且接受epcoritamab二线治疗的患者中，ORR和CMR分别为100%和86%。

套细胞淋巴瘤（MCL）是侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中一种相对少见亚型，由Weisenburger等于1982年首先描述。MCL患者的临床表现各不相同，通常为有症状至无症状的惰性临床病程。2023年，对于TP53突变的套细胞淋巴瘤患者治疗，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南新增一项针对初治MCL的推荐治疗方案，即TRIANGLE方案（伊布替尼诱导治疗，BTK抑制剂+利妥昔单抗维持治疗）。TRIANGLE方案成功奠定了侵袭性淋巴瘤在年轻患者中的治疗方案。

TRIANGLE研究是由欧洲MCL协作组发起的一项随机、开放标签、国际、多中心3期临床试验[11] ，旨在评估与既往标准治疗（A组）和不进行自体干细胞移植（ASCT）的伊布替尼治疗（I组）相比，标准治疗联合伊布替尼（A+I组）治疗的疗效和安全性。

本研究于2016年7月至2020年12月纳入了870例患者，随机分配至A组（n=288）、A+I组（n=292）和I组（n=290）。A组患者接受R-CHOP/R-DHAP（利妥昔单抗-地塞米松+阿糖胞苷+顺铂）+ASCT，A+I组患者接受伊布替尼+R-CHOP/ R-DHAP+ASCT和伊布替尼维持治疗，I组患者接受伊布替尼+R-CHOP/ R-DHAP和伊布替尼维持治疗。

A组中272例可评估患者的ORR和CR率分别为94%和36%，而合并A+I组以及I组中559例可评估患者的ORR和CR率分别为98%和45%。中位随访31个月后，A组的无治疗失败生存（FFS）不优于I组，两组的3年FFS率分别为72%和86%（P=0.9979）；A+I组的FFS优于A组，两组的3年FFS率分别为88%和72%（P=0.0008；HR，0.52）。A、A+I和I组的3年的OS率分别为86%、91%和92%。R-CHOP/R-DHAP与伊布替尼+R-CHOP/R-DHAP诱导治疗期间的3~5级不良事件发生率无实质性差异。

TRIANGLE研究在2023年报告了57例MCL患者MRD和ctDNA状态[11,12]。在治疗过程中，35%的患者在外周血中MRD阳性,64%的患者在cfDNA中检测到MRD阳性。在A组中，21名患者中有17名（81%）检测到ctDNA，而A+I和I组的34名患者中有18名（53%）能检测到ctDNA，表明伊布替尼对淋巴结疾病清除效果显著。ctDNA和外周血MRD的动态监测为伊布替尼在不同阶段杀死肿瘤细胞的状态提供了线索。

总体而言，在诱导期和维持期加用伊布替尼（进行或不进行ASCT）显示出较强疗效和可接受的毒性。该试验明确证实当前标准治疗未优于含伊布替尼且无ASCT的方案。尽管仍有必要通过更长时间随访阐明ASCT在含伊布替尼治疗中的作用，但目前结果已支持将伊布替尼用于年轻MCL患者的一线治疗。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种异质性强、侵袭性高的NHL，约占全球NHL的7%~10%。R/R PTCL接受药物治疗的ORR为25.8%~38%（不含ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤[ALCL]）。PTCL具有亚型多、易复发和预后差等特点，初治失败后的R/R PTCL预后差，3年OS率仅为21%~28%。尽管针对R/R PTCL的靶向药物和免疫治疗等新手段不断涌现，但ORR仍不尽如人意。R/R PTCL患者亟需更有效的治疗方法。

戈利昔替尼是高选择性JAK1抑制剂，通过靶向JAK/STAT通路有效抑制肿瘤细胞生长与增殖。截至2023年2月16日，在由北京大学肿瘤医院朱军教授、宋玉琴教授牵头的国际多中心关键性临床试验[14]中，戈利昔替尼单药治疗显示出强效持久的抗肿瘤活性，ORR达39.2%，且其中一半以上的缓解患者达到了CR，CR率达21.6%。最常见的治疗中出现的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（27.5%）和血小板减少（11.8%）。中位DOR为8.0个月，中位PFS为3.3个月。

戈利昔替尼的显著疗效和安全性获得国内外专家一致认可，为PTCL治疗领域带来新希望。国际多中心关键性试验（JACKPOT8的B部分）已在中国、美国、韩国和澳大利亚等国家开展，以进一步验证戈利昔替尼临床疗效和安全性，并且探索联合治疗方案及对更多人群的疗效、安全性。

近年来，BTK抑制剂为慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗带来了全新改变，其标准治疗已由化疗联合免疫治疗转向为以BTK抑制剂为代表的靶向治疗。2023年初，中国自主研发的BTK抑制剂泽布替尼的全球3期头对头试验ALPINE的PFS最终分析结果在NEJM正式发表，这是NEJM首次发表中国本土药企创新药的大型国际多中心临床试验。

ALPINE研究（NCT03734016）是一项开放标签、随机对照的国际多中心3期临床试[13]。本试验以1:1比例将接受过至少一个疗程治疗的R/R CLL或SLL患者随机分配接受泽布替尼或伊布替尼治疗，治疗持续至出现疾病进展或不可接受的毒性。最终结果显示，中位29.6个月随访时，根据研究者的评估结果，在652例患者中，泽布替尼在无进展生存期方面优于伊布替尼（疾病进展或死亡的HR，0.65；95% CI，0.49~0.86；P=0.002），与独立审查委员会的评估结果相似（参见《首次！NEJM发表中国创新药试验，疗效优于伊布替尼 | 黄晓军点评》）。

24个月时，研究者评估的PFS率在泽布替尼组为78.4%，伊布替尼组65.9%。在有17p缺失、TP53突变或两者皆有的患者中，泽布替尼组PFS长于伊布替尼组（疾病进展或死亡的HR，0.53；95% CI，0.31~0.88），其他主要亚组的PFS均显示泽布替尼优于伊布替尼。泽布替尼组的ORR高于伊布替尼组。

泽布替尼的安全性同样优于伊布替尼，泽布替尼组导致停止治疗的不良事件较少，心脏事件也较少，包括导致停止治疗或死亡的心脏事件。在R/R CLL治疗中，泽布替尼结构优化表现为持续稳定高水平BTK占有率和较少脱靶效应，最终转化为泽布替尼组高比例持久缓解和良好心脏安全性的双胜利。

CLL或SLL患者在共价BTK抑制剂治疗失败后，可能结局不良，因此更加需要新治疗方案。pirtobrutinib于2023年7月获得FDA批准，用于治疗接受包括BTK抑制剂在内的两线全身性治疗后的R/R MCL。pirtobrutinib是一种高选择性、非共价（可逆）新型BTK抑制剂，用于重建BTK抑制作用。2023年7月，NEJM发表了pirtobrutinib的1/2期试验BRUIN的详细结果[15]。

这是一项多中心、开放标签的1/2期临床试验，旨在评估pirtobrutinib单药治疗R/R B细胞肿瘤的疗效和安全性，2023年在NEJM发表的是CLL/SLL患者数据。允许入组患者存在控制良好的心房颤动以及使用抗凝和抗血小板药物。主要终点是根据2018年国际CLL工作组应答标准判定的ORR（PR或更好疗效）。次要终点包括ORR（含淋巴细胞增多的PR）、PFS、OS、安全性及生物标志物的探索性分析。从首剂至最后一剂结束后37天或开始后续抗肿瘤治疗（以较早者为准）的不良事件报告用于评估安全性。

本研究共纳入773例B细胞肿瘤患者，其中317例为R/R CLL/SLL，并且有247例既往至少接受过1种BTK抑制剂治疗。中位年龄为69岁，中位既往治疗种数为3。除BTK抑制剂外，患者还接受过抗CD20单抗、化疗、BCL-2抑制剂等治疗。大多数患者因疾病进展而停止之前的BTK抑制剂治疗。在之前接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为73.3%（95% CI，67.3~78.7），其中4例CR（1.6%），1例结节性PR（0.4%），176例PR（71.3%）。如果包括含淋巴细胞增多的PR，则ORR为82.2%（95% CI，76.8~86.7）。

在既往同时接受过BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的亚组中，ORR为70.0%（95% CI，60.0~78.8）；如果包括含淋巴细胞增多的PR，ORR为79.0%（95% CI，69.7~86.5）。在所有的疗效分析人群中，中位PFS为13.8个月（95% CI，9.9~18.3）。1年PFS率为52.9%（95% CI，44.3~60.6）。中位DOR为29.6个月（95% CI，18.6月~未达到）。总体而言，最常见的不良事件是感染（71.0%）、出血（42.6%）和中性粒细胞减少（32.5%）。3级或以上最常报告的不良事件是感染（28.1%）和中性粒细胞减少（26.8%）。未观察到任何猝死病例。

这些数据提示，无论既往是否接受过共价BTK抑制剂治疗，CLL和SLL几乎普遍依赖BTK介导的B细胞受体信号。因此，共价BTK抑制剂序贯pirtobrutinib治疗可能会延长患者接受这一关键通路靶向治疗的临床获益。感染、出血和中性粒细胞减少在pirtobrutinib治疗期间比较常见，与BTK抑制剂类药物的已知不良事件谱相符。总之，该项1/2期临床试验提示非共价（可逆）BTK抑制剂pirtobrutinib在既往接受共价BTK抑制剂治疗后失败的CLL/SLL患者中显示出良好疗效。无论既往共价BTK抑制剂治疗是因疾病进展、毒性还是其他原因而停药，重新建立BTK抑制都是后续治疗的一种潜在选择。

CAR T治疗在淋巴瘤领域已成为举足轻重的抗肿瘤治疗方法。关键性试验ZUMA-7及TRANSFORM研究均表明，CAR T治疗相较于标准二线治疗在R/R LBCL患者中具有更好疗效。

TRANSFORM研究旨在对比liso-cel（lisocabtagene maraleucel）与标准治疗（挽救性免疫化疗+自体移植）的疗效及安全性，其结果支持liso-cel成为R/R DLBCL的新二线治疗方案。在ASCO 2023年会上，美国MD Anderson癌症中心淋巴瘤临床研究项目主任Jason Westin教授公布了ZUMA-7五年随访的长期生存数据，NEJM也同步在线发表这一重磅结果[16]。

ZUMA-7试验共入组患者359例，中位随访47.2个月时，阿基仑赛组患者的OS显著优于标准治疗组，死亡风险降低27%（死亡HR，0.73；P=0.03）。估计4年OS率分别为阿基仑赛组54.6%，标准治疗组46%；阿基仑赛组的中位OS未达到，标准治疗组为31.1个月。值得注意的是，标准治疗组中有102例患者（57%）因治疗无效、疾病进展而跨组接受了其他方案，包括79例（75%）转为阿基仑赛治疗。PFS数据同样证实，阿基仑赛显著优于标准治疗，两组中位PFS分别为14.7个月和3.7个月（HR， 0.51）；估计4年PFS率分别为41.8%和24.4%，中位EFS为10.8个月和2.3个月，估计4年EFS率为38.9%和17.3%（HR，0.42），证实阿基仑赛在EFS方面显著优于标准治疗（参见《NEJM：CAR T二线治疗大B淋巴瘤，首次证实总生存获益 | 李华点评》）。

在170例接受阿基仑赛治疗和168例接受标准治疗的患者中，阿基仑赛组有74例患者死亡，标准治疗组91例。主要死亡原因为疾病进展（阿基仑赛组51例 vs. 标准治疗组71例）。与此前发表的数据相比，未出现新的严重不良事件或与治疗相关的致死性不良事件。11例患者出现新发或继发肿瘤（8例 vs. 3例），其中1例患者出现2种新发肿瘤。

总之，ZUMA-7研究是首次头对头比较CAR T疗法与传统化疗在R/R LBCL二线治疗中疗效的临床试验，其明确阿基仑赛显著优于传统化疗，提示CAR T治疗前移可能为患者带来更佳长期生存获益。

2023年淋巴瘤领域的重要临床研究主要呈现以下特点：（1）大分子药物、小分子药物和细胞治疗为三大重点研究方向；（2）双特异性抗体推陈出新，势必带来更多联合治疗方案和治疗选择；（3）笔者所列9项研究中有2项是中国创新药物临床试验，彰显中国药物研发已经进入“快车道”，将为淋巴瘤患者带来更多治疗选择和希望。

参考文献