658P - Exploration of efficacious alternative regorafenib regimens to manage hand-foot-skin-reaction (HFSR)

口服多激酶抑制剂瑞戈非尼已经获批治疗晚期结直肠癌、晚期胃肠间质瘤和不可切除的肝癌。瑞戈非尼获批的起始剂量为160 mg/d，用药3周停药1周，每4周为1个周期。4项随机研究显示，瑞戈非尼对比安慰剂治疗晚期结直肠癌、晚期胃肠间质瘤和不可切除的肝癌，可以改善患者的总生存（OS）。大多数瑞戈非尼相关的毒性，如高血压、腹泻、疲劳和手足综合征（HFSR）可以通过剂量调整进行管理。在Ⅲ期CORRECT研究中，瑞戈非尼相关的毒性，包括HFSR，在转移性结直肠癌（mCRC）中的发生率达到47%（3级HFSR发生率为17%），且通常发生在治疗早期：发生HFSR的中位时间为15天；发生3级HFSR的中位时间为22天。在瑞戈非尼第1周期时采用替代的给药模式可以改善临床实践中的耐受性。如Ⅱ期ReDOS研究显示，在瑞戈非尼第1周期时采用灵活的剂量递增的给药模式可以降低毒性，且不影响疗效。因此，非常有必要评估瑞戈非尼的疗效是否受到替代给药模式的影响，以探索通过提高耐受性能否改善风险获益比。评估曝露剂量和疗效的关系有助于指导获益风险评估。

 鉴于此进行了这一研究，包括以下3个目的：第一，旨在开发一个模式，在考虑既定基线预后因素的情况下，描述瑞戈非尼的剂量、血浆浓度、至第一次出现3级HFSR和OS的关系。第二，在mCRC、肝细胞癌（HCC）或胃肠间质瘤（GIST）患者中评估瑞戈非尼替代给药模式对比标准给药剂量对3级HFSR发生率的影响。第三，分析替代给药模式对比标准给药模式治疗mCRC的OS。 

研究纳入了4项Ⅲ期研究中的患者数据（见表1），以构建剂量-曝露-疗效模型（DER模型）进行安全性分析；在OS分析上，仅纳入CORRECT和CONCUR研究的数据。采用人群药代动力学模型，考虑到剂量调整，来预估每个患者瑞戈非尼的曝露剂量（血浆浓度）。对于人群PK模型，瑞戈非尼口服治疗的吸收率采用吸收率常量和2个瞬时腔隙，见图1。

表1. 接受瑞戈非尼标准剂量治疗的Ⅲ期临床研究

      图1. 人群PK和剂量-曝露的TTE模型

采用剂量-曝露-时间事件模型，考虑到既定的基线协变量和剂量调整，分析剂量、瑞戈非尼血浆浓度、OS和第一次出现3级HFSR时间的关系。OS分析纳入了957 例mCRC患者，而HFSR分析纳入来自4项Ⅲ期随机研究的1722例 mCRC、HCC和GIST患者。采用模型分别估算以下几种给药模式中，存活且未出现3级HFSR或3个周期未出现剂量调整的几率：160 mg/d用3周停1周，共3个周期，作为标准剂量方案；80或120 mg/d用3周停1周，共3个周期；在第1周期的第1周80 mg/d，第2周加量至120 mg/d，第3周加量至160 mg/d，然后第2和3周期120或160 mg/d，用3周停1周。

3级HFSR发生率在安慰剂组和瑞戈非尼治疗组分别为2/580（0.3%）和184/1142（16%）。在高剂量曝露组中，3级HFSR发生率倾向于更高（图2上排）；高剂量曝露组的OS也倾向于更长（图2下排）。

      图2. 观察到和预测的3级HFSR发生率

多因素分析发现基线肝功能与3级HFSR发生率显著相关（P<0.01，见表2）。在OS分析中发现，以下特征患者的死亡风险最大，包括IL-8，见表2，但TIE-1对OS对影响并不明确（Q2 HR<1）。在考虑到个体化的瑞戈非尼曝露后（即个体化瑞戈非尼浓度随时间的变化），对OS和3级HFSR发生率的预测得到证实。如3级HFSR，曝露-疗效关系斜率大，瑞戈非尼浓度改变的延迟和3级HFSR发生风险采用半衰期9.3天进行定量。在大多数患者中，瑞戈非尼浓度大于预估的半最大效应浓度（EC₅₀；1.09 uM，95% CI：0.45~1.73）。OS分析假定预估的EC₅₀为0.116 uM（95% CI：0.085~0.175），这一浓度低于大多数观察到瑞戈非尼浓度的1/10倍。OS模型中预估的EC₅₀低于3级HFSR模型中EC₅₀浓度的1/9倍，提示有明确的和非常好的获益风险谱。

表2. 曝露-疗效分析中，人口社会学特征和基线预后因素分布（HFSR和OS人群）

2.     模拟结果

3个周期瑞戈非尼治疗的模拟结果显示见图3，相比于标准剂量，所有替代给药方案中3级HFSR发生率均减低；在所有瑞戈非尼给药模式中，安慰剂组均显示出更低的OS率。

      图3. 在接受不同瑞戈非尼给药模式和标准模式治疗的mCRC患者中，分析OS和3级HFSR发生率

80 mg/d用药3周停药1周的模式对比160 m/d标准剂量，治疗84天后，3级HFSR发生几率风险减低33%（10% vs 15%；图4）；用药模式4和标准剂量下模拟的3级HFSR发生率分别为13%和15%（图4），与既往ReDOS研究中剂量递增组（14.8%）和标准剂量组（16.1%）实际观察到的3级HFSR发生率相似。所有瑞戈非尼给药模式中的患者的存活比例（87%~89%）较安慰剂组（76%）明显更高。将每种瑞戈非尼给药模式与标准方案对比，OS数值差异最大的是瑞戈非尼80 m/d与160 mg/d之间，见图4。

      图4. K-M分析预估mCRC患者接受6种不同瑞戈非尼给药模式，84天的OS和3级HFSR分析

根据4项瑞戈非尼单药标准剂量治疗160 mg/d（用药模式2）的临床研究数据，采用DER模型和模拟第一次出现3级HFSR事件的时间，提示其他所有替代用药模式的HFSR发生率更低。120 mg/d（用药模式3）或起始剂量80 mg/d序贯120 mg/d或160 mg/d（用药模式4和6），可能是替代的给药模式，显示出3级HFSR发生率有降低的趋势，且能够维持疗效。采用80 mg/d这种更低的起始剂量，3级HFSR发生率在数值上更低。根据CORRECT和CONCUR研究数据进行模型分析和模拟计算，发生80 mg/d起始剂量对比160 mg/d，OS更短。采用80 mg/d的起始剂量，如果不增量至120 mg/d或160 mg/d，可能会影响疗效。

该研究探索了瑞戈非尼的最佳用药模式，进一步确认了瑞戈非尼对比安慰剂治疗晚期肠癌的疗效和安全性。而且，在各种替代给药模式中，120 mg/d或起始剂量80 mg/d序贯120 mg/d或160 mg/d模式的3级HFSR发生率有降低的趋势，且疗效不受影响，应作为最佳的替代给药模式。