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免疫检查点抑制剂能否在驱动基因融合突变的NSCLC治疗中占据一席之地

NO.5

2021-10-27   来源 : VIP说

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靶向治疗和免疫治疗相继出现,从根本上改变了NSCLC的治疗格局,尤其以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)的发展非常迅速,从后线治疗到晚期一线,甚至更进一步,正在改变NSCLC的标准治疗。

但是ICIs治疗在存在致癌基因融合突变的NSCLC患者的作用还是一个实际且存在争议的话题。最近发表在Transl LungCancer Res杂志(IF=5.132)的一篇综述“Is thereany place for immune-checkpoint inhibitors in the treatment algorithm offusion-driven non-small cell lung cancer?—a literaturereview”对目前致癌基因融合突变的NSCLC的免疫治疗进行了全面分析。



 1   研究方法


本次研究检索了PubMed数据库,检索的关键词有“Rearrangement & PD-L1 expression”、“Rearrangement& immunotherapy”、“Rearrangement & checkpoint inhibitors”、“NSCLC Fusions”等。最终分析了2015年1月-2020年5月发表的相关研究。



 2   研究结果


AIK融合
二代和三代ALK抑制剂的出现极大程度改善了ALK融合突变NSCLC的治疗现状,即使是与其他致癌基因成瘾的NSCLC相比,ALK阳性NSCLC的生存结果也毫不逊色。如今,ALK阳性晚期NSCLC的治疗格局为,Alectinib和brigatinib已经取代了crizotinib成为一线治疗的新选择,疾病进展后,可以使用Lorlatinib二线治疗或含铂化疗。此外,免疫疗法也成为一种潜在选择,目前也开展了一系列探索。

已有大量有利的临床前背景,结果表明,ALK融合突变与PD-L1表达、CD8+T细胞浸润、HLA-Ⅰ类受体表达和肿瘤突变负荷(TMB)等免疫标志物相关。

目前,研究者们也开展了一系列临床探索,但临床证据显示,免疫治疗在ALK融合突变和其他致癌基因成瘾的肺腺癌中,无论是疗效还是安全性结果均没有明显优势。

ATLANTIC研究:评估durvalumab治疗至少接受过2线以上治疗的NSCLC的单臂研究,驱动基因阳性突变的队列1中包括16名ALK阳性肺腺癌患者,研究结果显示,ALK阳性患者对durvalumab治疗无响应。

▪ OAK研究:比较分析atezolizumab和docetaxel治疗经治NSCLC患者的研究,其中有5名EML4-ALK突变的患者,但整个研究人群中ALK基因检测率不到50%,故而研究结果并无意义。

▪ Impower-150研究:探索atezolizumab联合bevacizumab基于标准化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。其中有34名EML4-ALK突变的患者(实验组13名),结果表明,实验组较对照组EGFR/ALK突变人群的PFS和OS均延长(PFS: 8.3m vs.6.8m、OS: 9.7m vs. 6.1m)。但由于纳入的ALK突变患者数量很少,且没有针对ALK突变的分析,故而研究结果仍存在争议。

▪ 在已开展的一系列回顾性研究和小样本病例系列的研究中,也没有观察到免疫治疗在ALK阳性NSCLC人群的明显获益。


▪ 尽管免疫疗法联合TKI有很强的理论基础,但已经开展的众多Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果令人失望,免疫疗法联合TKI显示出了很明显的毒性增加。


◆ ROS1融合
由于ROS1和ALK结构域有很强的同源性,crizotinib和lorlatinib也对ROS1融合突变患者显示出不错的疗效,此外,临床研究也报导了Entrectinib、repotrectinib、DS-6051b对ROS1阳性NSCLC患者显示出了疗效。如今,crizotinib是ROS1阳性患者的一线治疗标准,而针对既往TKI治疗失败和化疗进展的患者还没有标准治疗方案,这部分患者也许可以考虑免疫治疗。

目前,尽管从理论上而言,由于相似的激酶结构域,ROS1对PD-L1表达的影响应该与ALK一致,但还没有数据证实这一假设。此外,目前的临床证据也不充足,且在已知的两个小样本临床研究中,也没有观察到免疫治疗的显著获益。
 
◆ RET融合
RET融合突变NSCLC受到越来越多研究者的关注,RET抑制剂也相继出现,已有两项Ⅰ期研究结果证实,Pralsetinib (BLU-667)和selpercatinib (LOXO-292)在RET阳性NSCLC患者中显示出了良好的效果。现今,在没有大型临床研究数据支撑的情况下,化疗或免疫治疗仍然是RET融合突变NSCLC的标准一线治疗方案。

就理论基础而言,RET突变可以增加PD-L1表达量,但尚无有力的分子学证据。此外,RET阳性的乳头状甲状腺癌的肿瘤微环境表现出了明显的免疫浸润,但在NSCLC中还没有探索。TMB值和ALK/ROS1阳性NSCLC结果一致,相对于野生型/EGFR阳性NSCLC患者有所降低。

目前,免疫治疗在RET融合突变NSCLC也有探索,多项回顾性研究结果显示这部分患者对免疫治疗响应普遍较差,但令人惊喜的是,在一项Guisier等开展的pembrolizumab或nivolumab治疗NSCLC的研究中,其中有两名RET融合突变患者在数据截断时对ICIs治疗显示出了持久响应(10.4月和11.5月),且两名患者均为KIF5B-RET融合突变,且PD-L1高表达(TPS≥50%)。此外,尚无免疫抑制剂和RET抑制剂联合治疗的相关探索。

◆ 其他新出现的基因重融合突变
随着对肿瘤基因突变研究的深入,新的基因融合突变相继被发现,如:MET、NTRK、NRG1和FGFR3。针对这些基因融合突变的治疗探索也在开展,NTRK抑制剂entrectinib和larotrectinib也在多种肿瘤中进行探索,结果显示出不错的抗肿瘤活性。此外,MET抑制剂也在不断的探索中,但是针对MET融合突变的临床研究并不多见。

这部分患者也有一些临床前研究结果,综合基因图谱显示,相较其他EGFR突变、ALK/ROS1/RET融合突变,携带NTRK融合突变的NSCLC患者的PD-L1表达和TMB均更高。另据一项报导,NRG1患者大多PD-L1表达阴性。此外,在大多数FGFR融合突变的肺腺癌患者中,TMB值均比较低。

目前,这部分患者的免疫治疗仅有一些小样本的临床证据,且研究结果显示免疫治疗并没有显示出抗肿瘤活性。



 3   结论


临床前证据显示,ALK/ROS1/RET融合突变的NSCLC主要特征为TMB值均比较低,这可能是提示,PD-L1表达可能只是致癌基因被激活的附带现象,而不是肿瘤免疫逃逸的机制。

临床证据显示,无论是ICIs单药还是ICIs联合TKIs治疗融合基因突变的NSCLC患者,均没有显著的抗肿瘤活性,且ICIs联合TKIs治疗还会带来显著毒性叠加。

致癌基因融合突变的患者在整个NSCLC当中发生率很低,针对这部分患者设计前瞻性临床研究对研究者是很大的挑战,免疫治疗能否在驱动基因融合突变的NSCLC患者的之治疗中占据一席之地仍是个疑问,还需要更多探索。


参考文献

1. Leone Gianmarco, Passiglia Francesco, BironzoPaolo et al. Is there any place for immune-checkpoint inhibitors in thetreatment algorithm of fusion-driven non-small cell lung cancer?-a literaturereview. Transl Lung Cancer Res, 2020, 9: 2674-2685.

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